В началото на XXI век проф. Стефано Шиафино, изучаващ физиологията на мускулите в университета на италианския град Падуа, се сблъскал с озадачаващи резултати по време на едно от проучванията си. Два привидно идентични експеримента, включващи мускулите на задните крака при плъховете, са довели до коренно различни резултати. Обяснението за това се оказало елементарно. В единия случай експериментът бил направен през деня, а в другия – през нощта. Така учените стигнали до извода, че мускулите се развиват според биологичния часовник.

Всеизвестен факт е, че повечето процеси, които протичат в нашия организъм, се влияят по един или друг начин от денонощния ни цикъл. Например денем температурата и кръвното ни налягане са по-високи, мускулите ни са по-активни, огладняваме на определени интервали от време и т.н.

С настъпването на нощта обаче апетитът, мускулната ни активност, температурата и кръвното ни налягане спадат и на нас ни се доспива. Докато спим, храносмилателната ни система и бъбреците работят по-бавно (това е причината на здравите хора рядко да им се налага да ходят до тоалетна нощем). През нощта и мускулите ни са в покой, а в организма се извършват повечето регенеративни процеси. С настъпването на новия ден всичко това закономерно се повтаря.

Но как се извършва това прецизно синхронизиране между толкова различни системи в организма ни и как милиардите клетки съгласуват дейността си с денонощния цикъл? Върху тези въпроси разсъждават десетки учени в различни части на света. А някои от тях съобщават, че са открили изненадващи резултати, с чиято помощ обаче би могло да се обяснят много от метаболитните процеси в тялото, които бяха непонятни до момента.

Има ли връзка между мускулите и биологичния ни часовник?

Преди около 18 години проф. Стефано Шиафино и неговият екип от университета в Падуа решили да изследват определен фактор на Т-клетките (NFAT), който е отговорен за активността на мускулите. При първия си опит изследователите открили, че тези клетки в мускулните влакна на лабораторните плъхове са се преместили от цитоплазмата в ядрото. Въпреки че са използвали едни и същи процедури, по време на втория тест такава промяна не настъпила.

Обяснението за тази разлика се оказа просто. По време на първото изследване учените работили през нощна, а при второто - сутринта. Това означава, че първата група лабораторни животни са били по-активни по време на измерванията, отколкото втората.

Ето защо учените решили да повторят втория експеримент в края на деня, когато животните били будни и активни. Тогава Т-клетките отново били повече в ядрото на мускулните клетки, отколкото в цитоплазмата. Такива били и констатациите по време на първия експеримент. „Дълги години съм изучавал мускулите, но никога не съм предполагал, че те се влияят от циклите на биологичния часовник”, споделя ученият, чието изследване в момента се фокусира върху този аспект на физиологията на мускулите.

Паралелно с италианския екип на проф. Стефано Шиафино, други учени (в различни точки на земното кълбо) също стигнали до изненадващи открития относно мускулните клетки. Първо проф. Карин Есър, физиолог в университета във Флорида, а след това и изследователите в университет в Чикаго се натъкнали на изненадващо откритие – в мускулите на плъховете имало гени, кодиращи основни елементи на биологичния часовник.

Проф. Есър изучавала как мускули се адаптират към физическата активност. Неочакваните резултати от проучването й обаче толкова много я впечатлили, че тя реши да ги обсъди с проф. Джоузеф Такахаши, невробиолог от Югозападния тексаски университет и пионер в изучаването на биологичния часовник. „Това беше нещо като обръщане на 90-градуса от това, с което се бях занимавала досега”, споделя проф. Есър.

Колкото повече четяла за циклите на физическите, психическите и поведенческите промени в живите организми на планетата, толкова по-голям смисъл виждала в това, което е открила по време на своите проучвания. Темата я увлякла толкова много, че тя продължила да работи в тази нова посока.

„Вече съм почти сигурна, че биологичният часовник е в основата на метаболизма, а мускулите имат изключително важна роля в целия този процес”, отбелязва още проф. Карин Есър.

Факт е, че все повече учени доказват тази циклична динамика като посредник в извършването на ежедневните метаболитни процеси в тялото. А това означава, че тяхното прекъсване може да доведе до сериозни последици за здравето, като всичко започва с отключването на диабет от втори тип. Десетки изследвания през последните години показват също така, че часовникът вътре в нас определя дали мускулите ни ще са силни и здрави, дали ще натрупваме тлъстинки по корема и бедрата, дали ще страдаме от безсъние и т.н.

„Часовниковата система е нещо като основна част от нашия геном, който инструктира и подготвя клетките за работа – насочва ги кога трябва да усвояват хранителни вещества, да се движат, да дишат и да извършват всички останали фундаментални процеси в тялото, без които ние не бихме могли да живеем”, обяснява проф. Йозеф Бас, клиничен ендокринолог в Северозападния тексаски университет. По думите му това се знае отдавна, но изненадващото в случая е, че мускулните клетки също си имат свой биологичен часовник, с които се съобразяват.

^{Объркването на мускулния часовник води до нарушена инсулинова чувствителност и намаляване на усвояването на глюкоза (1), влияе върху регулация на определени гени (2) и върху липидния метаболизъм (3). Кредит: elifesciences.org}

Как всичко това е свързано с управлението на метаболизма?

Изследването на циркадните ритми (ежедневните процеси, протичащи в организма), които регулират тъканната и клетъчната функция, отдавна е фокусирано върху т.нар. супрахиазматичното ядро (група клетки в хипоталамуса, служещи като главен биологичен часовник). И това не е нещо ново. Всички знаят, че това супрахиазматично ядро получава сигнали за цикъла светло-тъмно от зрителната система и предава тази информация към друга група клетки в хипоталамуса, известна като дорзомедиално ядро. Така се организират циклите на сън и бодърстване, както и тези на активността, храненето и отделянето на хормони.

В началото на 90-те години на миналия век обаче учените започват да откриват, че подобни перфектни часовници са разположени из цялото тяло. А през 2007 г. проф. Есър и проф. Такахаши, заедно с техните колеги, потвърждават, че те присъстват дори в мускулите. Именно те открили редица гени, които се появяват по определен ритмичен начин в мускулите - Bmal1 и Per2, както и такива, които участват в различни функции на организма - като метаболизма.

По времето, когато проф. Шиафино открива циркадните ритми в мускулите на задните крака на лабораторните плъхове и се съсредоточава върху това, проф. Есър и колегите й публикуват своите резултати в научните списания. „Имахме късмет, че открихме сравнително бързо биологичния часовник на мускулните клетки у гризачите“, заяви почти веднага проф. Кенет Дйар, заместник директор на Института за изучаване на диабета и затлъстяване в Мюнхен, Германия, който през 2006 г. става част от екипа на проф. Шиафино, като негов дипломант.

„Всъщност ние имахме краткият списък с вероятни биологични часовници, които са зависими от гени. Всъщност те се движат почти непрекъснато - в продължение на 24 часа“, обяснява още проф. Дайр.

Проф. Шиафино и колегите му решават да заличат ген Bmal1, основния ген на часовника в мускулите на мишките. Освен това те откриват, че тази тъкан има способността да усвоява глюкоза в отговор на отделения инсулин. При заличаването на ген Bmal1 обаче целият този процес се нарушавал.

Допълнителните анализи разкриват, че това се дължи на понижени нива на специфични протеини и други химикали, които улесняват преминаването им в плазмената мембрана на клетките. Изследователите стигнали и до извода, че в определени моменти активността на дадени ензими, участващи в метаболизирането (разграждането) на глюкозата в мускулите, се понижава.

„Всички тези открития предполагат, че часовникът в мускулите е важна част в усвояването на глюкозата и превръщането й в енергия“, казва проф. Шиафино. По думите му в това има голям смисъл, защото мускулът може да се превърне в нещо като „гъба“, която да „попива“ глюкозата, когато инсулинът се освобождава в организма на здравите лабораторни животни - например след хранене. В действителност скелетната мускулатура е основната част от тялото, в която се съхранява глюкозата – тя е отговорна за около 70% от усвояването на захарта от клетките.

Проф. Есър твърди, че този ежедневен цикъл помага на мускулите да се подготвят за прехода от покой и липса на храна (когато клетките са склонни да съхраняват горива) в период на будност и хранене (когато клетките изгарят приетите калории). По време на едно изследване от 2015 г. тя и нейните колеги са открили, че гените, замесени в метаболизма, се появяват главно преди лабораторните гризачи да влязат в активната си фаза вечер. От друга страна, преди сън отделянето на тези гени, участващи в съхранението на глюкоза и мазнини (липиди), достига своя връх.
Малко по-рано и проф. Харна Дибнър от Женевския университет и нейните колеги съобщиха за подобни резултати и в човешките мускулни клетки – ако се наруши техният биологичен часовник чрез промяна в някои гени (включително тези, които кодират движението на протеините, участващи в глюкозното разграждане и метаболизирането на липидите), способността на мускулните клетки да усвояват кръвната захар в отговор на отделения инсулин драстично спада. „Това беше същото, което наблюдавахме и при гризачите. Това предполага, че е наложително да се съхранят функциите на мускулния часовник, ако човек иска да е в добра физическа форма и да не боледува“, казва още проф. Есър.

Но това не е всичко. Всъщност мускулният часовник също така регулира вида гориво, което клетката изгаря. Известно е, че активните тъкани, каквито са мускулите, изискват повече енергия, когато човек е буден, и съвсем малко гориво по време на сън. Те разчитат предимно на глюкозата през деня, а през нощта – разграждат натрупаните липиди и аминокиселини.

Изследвайки тъканите на гризачите в различни времеви точки на денонощието, проф. Стефано Шиафино и екипът му открили, че Bmal1 и някои други гени играят ключова роля в процеса по избора на подходящо гориво. „Мисля, че вече имаме доста ясна картина, че биологичният часовник в мускулите е важен аспект от метаболизма и трябва да бъде включен в останалите цикли на активност и покой“, обяснява и проф. Карин Есър.

_{Ако биологичният часовник на мускулите се обърка, това ще отключи затлъстяване. Кредит: Mayo Foundation for Medical Education and Research}

Каква е връзката на този часовник с нашето здраве?

Тези, които са прелетели океана от Европа до Канада или САЩ, вероятно знаят какво е усещането, когато ритмите на тялото не са синхронизирани с часовото време. Пътуването на дълги разстояния и минаването през множество часови зони обърква обичайните настройки на вътрешния биологичен часовник и започва да му се спи през деня, а е добър през нощта. А всичко това отключва редица временни проблеми – като замайване, раздразнителност, нарушено храносмилане и т.н. Дългосрочните смущения обаче водят до трайно негативни ефекти върху тялото.

Изследователите са установили също така, че гените на лабораторните гризачи мутират, ако циркадните им ритми се объркат. В резултат на това те затлъстяват, отключват метаболитен синдром и диабет тип 2. Има обаче и множество епидемиологични проучвания, които показват, че хората, които работят през нощта, са изложени на значително по-висок риск от същите тези заболявания, открити при плъховете.

Всички тези констатации означават, че нарушаването на мускулния часовник може да предразположи хората към заболявания, свързани с метаболизма. Специфичните механизми, които са в основата на тази взаимовръзка (безсъние-затлъстяване) обаче, все още не са добре проучени.

„Ако успеем да покажем, че биологичният часовник в мускулите е включен в процеса по усвояване на инсулина, тогава бихме могли да създадем и съответните фармацевтични продукти, които да моделират и да коригират тази фина настройка на организма. Това от своя страна ще сложи край на епидемията от диабет тип 2, например“, казва проф. Дибнър.

Мускулният часовник може да повлияе и на други процеси в организма, различни от метаболизма. Проф. Есър и нейните колеги са открили например, че ако се попречи на протичането на нормалните процеси в тези тъкани, те стават много по-слаби, т.е. започва загуба на мускулна маса и заместването й с мастни натрупвания. Учените от нейния екип също така наблюдавали как смущаването в този часовник може да повлияе на физиологията на сарколема (основен елемент в мускулната тъкан).

„Когато нарушаваме биологичния часовник, започваме да наблюдаваме промяна в дължината на сарколема. Това прави мускулите по-податливи на нараняване, особено при възрастните хора“, обяснява още проф. Карин Есър. По думите й всичко това може да промени и разбирането на медицината за мускулната дегенерация.

В хода на проучванията станало ясно също така, че проблемите във функционирането на биологичния часовник на мускулите могат да повлияят и на съня при лабораторните плъхове. Проф. Кестема Пол, невролог от Калифорнийския университет в Лос Анжелис, и колегите му разкриха, че отстраняването на ген Bmal1 от мускулите на гризачите е увеличило времето, което им е необходимо да заспят и да останат в покой през нощта. Освен това открили специфичен ген, намиращ се както в мозъка, така и мускулите, за който се смята, че ако бъде нарушен, ще попречи на плъховете да заспят отново, когато са били събудени принудително. Но се оказало, че увеличаването на нивата на ген Bmal1 в мускулите може да помогне в бързото им повторно заспиване. В допълнение учените обясняват, че всичко това води до по-доброто регулиране на процеса по заспиване при хора, страдащи от безсъние.

Въпреки бурното развитие на науката все още има неясноти

Един от все още неизяснените въпроси е свързан с начина, по който мускулите „навиват” биологичния си часовник. Изследванията (главно при гризачите) показват, че храненето и физическата активност могат да служат като невидими механизми за регулирането на циркадните им ритми. Нивата на кислорода обаче също могат да играят някаква роля в този процес.

Неотдавна изследване под ръководството на проф. Йозеф Бас от Северозападния тексаски университет разкри, че мускулните часовници си взаимодействат с т.нар. хипоксия индуциращ фактор (HIF), който реагира на наличието на кислород. Когато мускулите бързо изчерпват кислорода – например по време на физически упражнения, HIF помага на организма да премине от метаболизиране на глюкозата чрез митохондриалното дишане (което е изцяло аеробен процес) към анаеробната гликолиза (която се осъществява в цитоплазмата и произвежда млечна киселина).

„Отрихме именно този мускулен часовник активира HIF или HIF-зависимия метаболизъм в различни часове на деня”, казва проф. Клара Пейк, биохимик от Северозападния тексаски университет, която също е участвала в тази разработка. Според нея новооткритите молекулни връзки при лабораторните плъхове вероятно обясняват някои от процесите, свързващи метаболизма с циркадните ритми на мускулите.

Всички учени в момента се опитват да разберат как тези мускулни часовници си взаимодействат с другите периферни часовници в живите организми. Защото е повече от сигурно, че мускулите не действат сами. Благодарение на метаболизма например учените са открили, че това, което се случва в мускулите, е пряко свързано с работата на черния дроб, панкреаса и мастната тъкан. Изследванията на проф. Дибнър и някои негови колеги показват, че биологичните часовници, които регулират дейността на Лангерхансовите острови на панкреаса, са от решаващо значение за поддържането на правилната инсулинова секреция.

„Ако успеем да покажем, че мускулният часовник е включен в процеса по усвояването на инсулина от тези клетки, то тогава бихме могли да създадем нови терапевтични модели, които да се справят много по-ефективно с диабет тип 2. За целта обаче трябва да научим как можем да модулираме тези часовници”, обяснява и проф. Харна Дибнър от Женевския университет.

По всяка вероятност всички биологични часовници (в мускулите, черния дроб, панкреаса и т.н.) на живите организми с централна нервна система са еволюционно организирани по йерархичен начин. В горната част на пирамидата е часовникът, който синхронизира цикъла „светлина-тъмнина“. „Това става чрез механизми, които все още не са напълно известни, но сме сигурни, че той е нещо като диригент на всички останали периферни часовници в тялото, които в случая са нещо като оркестър“, споделя мнението си по темата и проф. Йозеф Бас. И е категоричен, пред научната общност, работеща в тази област, има още много въпроси.

Източници:

Muscle Clocks Play a Role in Regulating Metabolism, Diana Kwon, The Scientist

Muscle insulin sensitivity and glucose metabolism are controlled by the intrinsic muscle clock, K.A. Dyar, Mol Metab

Hypothalamus: Structural Organization, Patrick Dougherty, Neuroscience Online

Obesity and metabolic syndrome in circadian clock mutant mice, F.W. Turek, Science

Your Body's Internal Clock and How It Affects Your Overall Health, Alice G. Walton, The Atlantic

Още по темата

26/01/2021

Животът

Тренировката на мускулите може да се бори с хроничните възпаления самостоятелно (видео)

03/12/2020

Животът

Хората не са само сови или чучулиги, учените определят 6 групи според активността през денонощието

15/10/2020

Животът

Увредените мускули не умират, а се регенерират сами

21/01/2020

Медицина

Мускулната маса и правилното хранене имат важна роля при борбата с рака