20 септември 2018
Категории
  •  Космос
  •  Физика
  •  Науки за земята
  •  Биология
  •  Медицина
  •  Говорят медиците
  •  Математика
  •  Научни дискусии
  •  Разни
FACEBOOK

Мутация на протеин се среща при половината случаи на ракови заболявания

| ПОСЛЕДНА ПРОМЯНА 23 октомври 2016 в 10:0085330
Снимка: Davide Bonazzi

Почти невъзможно е да се разгледа добре в действие любимият протеин на Роми Амаро (Rommie Amaro) – биоинформатик в Калифорнийския университет в Сан Диего. Протеинът p53 алармира, за да се унищожат клетки с повреда на ДНК и така ги спира да не станат ракови – една причина поради която е наречен „пазачът на генома”. Но той е голям и гъвкав – молекулярен шейпшифтър (голям протеин с променлива структура), който е трудно да бъде следен със стандартни средства за изображение. Така че Амаро се е обърнала към суперкомпютрите. Тя се е задълбочила в нови рентгенови снимки на фрагменти на p53 и допълнила програмата си, за да направи филм на вибриращата активност на всеки от 1.6 милиона атома на протеина за цяла микросекунда – вечност в атомен мащаб. Генерирането на този филм отнема около месец процесорно време на суперкомпютъра. Тя наблюдава четири копия на p53, свързани и увити около верига ДНК, което протеина прави преди да изпрати съобщения за клетъчно самоунищожение.

Амаро не се интересува само от поведението на здрав p53, тя иска и да разбере ефектите на мутациите, към които гена за p53 е склонен. Тя и колегите ѝ са направили симулации, чрез които проследяват колко често срещани мутации на p53 допълнително дестабилизират вече гъвкавия протеин, разкривяват го и спират свързването му с ДНК. Някои симулации също така разкриват нещо друго – основа за която да се задържи потенциално лекарство. От време на време се оформя малък процеп в сърцевината на мутиралия протеин. Когато Амаро прибавя виртуални лекарствени молекули при своите модели, съединенията се забиват в тази цепнатина, стабилизирайки p53 достатъчно, че да продължи своите нормални функции.

Структурата на активната зона на протеина р53 (в светло синьо), свързана към ДНК (тъмносиньо). В жълто са най-често мутиращите аминокиселини в човешките ракови заболявания, а в червено – цинков атом.
Източник: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK22268/

За Амаро и някои други изследователи тези компютърни стимулации са вдъхновение. „Дългогодишна мечта на раковата биология е да открие съединения от малки молекули, за да възстанови активността на p53. Ние сме много развълнувани от това” – казва Амаро.

От близо 1.7 милиона човека, диагностицирани с рак всяка година, само в САЩ, около половината имат мутирали варианти на p53 – знак колко важен е нормалния протеин в предотвратяването на болестта. Той е един от най-интензивно изучаваните протеини в науката и най-търсените цели за създателите на лекарства. По-голямата част от малкото лекарства в разработка са създадени да увеличават броя на здрави p53. И въпреки десетилетията усилия, никое не е стигнало до пазара.

Работата на Амаро показва как групичка академични лаборатории и малки компании имат напредък с нов подход насочен към p53: да се спаси, когато е болен. Те откриват лекарства, които се свързват и поддържат копията на мутирал p53, възстановявайки неговата форма и способност да върши своята работа. Едно такова лекарство вече е преминало ранна фаза на изпитания при хората и е във фаза на по-напреднали клинични опити. Други бъдещи лекарства се приближават до човешки тестове. Ако успеят при клиничната практика, те може сериозно да променят пейзажа за раковото лечение, също и за други заболявания, които включват неправилно нагънати протеини, включително и Алцхаймер.

Клас Виман (Klas Wiman) – туморен клетъчен биолог в института „Каролинска” в Стокхолм, твърди че възстановяването на нормалната функция на мутирал протеин е по-трудно от това просто да се блокира, което е и стратегията използвана от повечето медицински терапии. Като резултат големи лекарствени компании се отдръпват от спасителната стратегия и прогресът е бавен. „Не е актуално за големите фармацевтични компании.”

Но тази стратегия може да даде много положителни резултати. Тя не само лекува множество видове рак, но с малко лекарства и по-специално когато е комбинирана с хемотерапевтични лекарства, причиняващи клетъчна повреда в тумора. Клетъчната повреда активира p53. Мутациите в p53 са склонни да се натрупват в сърцевината на протеина, където се свързват към ДНК и променят формата на протеина, което го активира.

Алън Фършт, химик в Кеймбриджкия университет, предполага, че лекарствата възстановяващи активността на p53, работят не само с една мутирала форма на протеина, а с много. Това предположение идва от клетъчните опити и изследвания върху животни.

Доста по-късно след откриването на протеина през 1979, учените осъзнават магическите сили на p53 да подтиска туморите. В началото се е считало, че е онкоген, способен да превърне клетката в ракова при определени обстоятелства. Само десетилетие по-късно е потвърдено, че р53 се свързва към ДНК и включва експрeсията на други гени, които са насочени към лечението на клетъчната повреда. Ако се окаже, че тази повреда е извън възможностите на други тумор-супресорни гени, които взаимодействат с p53, тя го насочва към стартиране на веригата за програмирана клетъчна смърт.

Известно е, че този протеин взаимодейства и контролира множество различни гени и протеини. Той също помага за регулацията на цикъла на молекулярните събития, чрез който клетките растат и се размножават. Заради голямото си значение неговото присъствие в клетката е строго контролирано. Друг протеин – MDM2 се захваща за молекули p53 и ги унищожава, запазвайки тяхното количество да не превишава определено ниво.

Но този контролен механизъм се проваля в много случаи. За начало когато p53 е мутирал, MDM2 не може да го атакува. Като резултат неизправния протеин се натрупва в клетките необезпокояван и пречи на оставащите здрави p53 да си вършат работата. Ако пазачът на генома не е на своя пост, предраковите клетки оцеляват и се възпроизвеждат. Това им дава възможност да натрупват допълнителните мутации, от които се нуждаят, за да станат напълно злокачествени.

Други подходи включват увеличаване на нивото на p53 или на съединенията, които възстановяват нормалната функция на мутиралия протеин, но опитите не са успешни. През 1998 екипът на Виман изпробват 2000 съединения от библиотека в Националния раков институт на САЩ и откриват две, които изглежда че възстановяват способността на мутантния p53 да убива ракови клетки. Едното – MIRA-1 се оказва токсично за мишки, но другото – PRIMA-1 е по-обещаващо. Резултатите показват, че съединението помага на протеина да се върне пак в началната си форма, запазвайки неговата функция. Лекарство, създадено от това съединение се нарича APR-246 и е във втора фаза на клиничните опити при жени с рак на яйчниците, при който почти винаги има мутации в p53. Клиничните опити вероятно ще бъдат приключени до 2 години, казва Ларш Абрахмсен (Lars Abrahmsen), главния научен секретар на компания Апреа АВ (Aprea AB), компанията комерсиализираща лекарството.

Но може би най-мащабната цел на този подход ще е да предотвратим туморите да се появяват изобщо. Виман подчертава, че настоящите техники за кръвен скрининг може вече да разкрият дали човек отделя свързани с рака протеини в своето кръвообръщение, дори преди да показват признаци на напълно развит тумор.

Някой ден може да е възможно да дадем на хората с такива предупреждаващи знаци лекарства, които спасяват p53, давайки сигнал на техните клетъчни пазители да внимават и премахват рака преди да е започнал.

Източник:

This protein is mutated in half of all cancers. New drugs aim to fix it before it’s too late, Robert F. Service





Препоръчани материали

Няма коментари към тази новина !

 
Още от : Медицина
Всички текстове и изображения публикувани в OffNews.bg са собственост на "Офф Медия" АД и са под закрила на "Закона за авторското право и сродните им права". Използването и публикуването на част или цялото съдържание на сайта без разрешение на "Офф Медия" АД е забранено.