Учените от отдавна се питат защо раковите клетки и някои бактерии си набавят енергия с ферментация (процес без участието на кислород, който е по-ниско ефективен от аеробните процеси, предпочитани от повечето клетки)?
Сега може би сме открили отговора.
За да генерират енергия с помощта на кислорода, клетките трябва да изградят големи скъпи ензими.
Клетъчната инфраструктура за ферментация е значително по-евтина, което я прави най-ефективната алтернатива за бързо делящи се клетки, докладвали са учени този месец в Nature, потвърждавайки идея, която се е появила за пръв път през 2009 г. Откритията може да се приложат при изследванията на рака и вероятно да се използват за разработване на медикаменти, които да се насочват към процесите за продукция на енергия, за да се забави туморния растеж.
През 1931 г. немският лекар, физиолог и биохимик Ото Хайнрих Варбург печели Нобеловата награда за своето откритие, че раковите клетки - за разлика от повечето здрави човешки клетки, които произвеждат енергията си използвайки кислород от дишането - предпочитат анаеробния процес на ферментация, иначе казано метаболизирането на захарите до киселини, газове или алкохол, дори в присъствие на кислород. Оттогава това силно озадачава учените, тъй като ферментацията е много по-ниско ефективен начин за генериране на енергия в сравнение с аеробния метаболизъм - оттам този процес често е заклеймяван като "метаболизъм на прахосничеството".
Екип от учени от Университета на Калифорния в Сан Диего са открили, че въпреки, че базирания на кислород метаболизъм е много по-ефективен начин за производство на енергия, разходите свързани с генерирането на молекулната инфраструктура, която обслужва процеса са около два пъти по-високи от тези необходими за ферментацията на глюкозата. Тяхното изследване може да има приложение при идентифицирането на потенциални мишени за лечение на рак.
Учените измерили т.нар. протеомно разпределение (proteome allocation) - частта от всички клетъчни протеини, които са предназначени за различните процеси - за да определят метаболитните разходи за генериране на енергия и за клетъчния растеж на бактерията Escherichia coli. Ензимите, които обслужват дишането - които обикновено поддържат живота на човешките клетки - са големи и тромави и трябва непрекъснато да се произвеждат, за да поддържат процесите в клетките и непрекъснатия им растеж. Иначе казано, много по-голям процент от протеома на бързо делящите се клетки е отдаден на растежа и така много по-малка част е налична за другите клетъчни процеси, включително продукцията на енергия.
Тери Хуа (Terry Hwa), професор към Университета на Калифорния в Сан Диего, който е ръководител на изследването, публикувано в Nature, описва този зависимост сравнявайки я с енергията от въглищата и ядрената енергия. "Въглищните електроцентрали генерират енергия много по-неефективно от ядрените електроцентрали, но те пък са много по-евтини за строеж," заявява той в официално изявление. "Така че решението за това към кой от двата начина за генериране на енергия да се прибегне зависи от наличието на въглища и наличния бюджет за построяване на ядрени електроцентрали." За бързо-растящите клетки ферментацията е по-евтиния вариант. По същество това в аналога на въглищата за клетките.
Идеята, че клетъчният метаболизъм и растеж може да се базират на баланса между разходите и ползите при генерирането на протеините, необходими за производството на енергия за пръв път е предложена от екип холандски теоретични биолози през 2009 г. Откритията на Хуа потвърждават техните модели. Въпреки че преобладаващата догма разглежда рака като генетично заболяване - или по-скоро комплекс от сложни заболявания причинени от безброй възможни мутации - някои учени се връщат към идеята, че най-важния патологичен механизъм може да е именно измененият енергиен метаболизъм.
Томас Сайфрид (Thomas Seyfried), биолог към Boston College, който не е участвал в това изследване, смята че ракът е метаболитно разстройство, цитирайки огромно количество свидетелства за връзка между митохондралната дисфункция и рака. Митохондиите - или клетъчните електроцентрали - са органелите, в които се извършва производството на анергия. "Има значителните доказателства от много различни научни дисциплини, които показват определено разминаване в броя, структурата и функцията на митохондриите при всички типове туморни клетки. Тези митохондриални дефекти причиняват повишения прием на глюкоза и ферментацията, които се характерни за туморните клетки," обяснява Сайфрид.
В публикация от 2014 г., която Сайфрид и колегите му публикували в списанието Carcinogenesis, той цитира обширни доказателства в подкрепа на своите твърдения, включително показващи, че туморния потенциал на раковите клетки се потиска ако се трансплантират с нормални митохондрии; и обратното: прехвърлянето на митохондрии от ракови в цитоплазмата на нормални клетки повишават шанса тези нормални клетки да се превърнат в ракови. Той също отбелязва, че са извършени много изследвания, които показват, че много от мутиралите гени свързани с рак изглежда предизвикват своите ефекти като нарушават клетъчното дишане. Според Сайфрид, възможно е преходът от класическо дишане към ферметация да води до производството на много свободни радикали, които да причиняват много от генетичните мутации свързани с рак.
Сайфрид също предполага, че вероятно има еволюционно обяснение за ферметацията при раковите клетки, цитирайки изследване на Карлос Зоненшайн (Carlos Sonnenschein) и Ана Сото (Ana Soto) от Университета Туфтс показващи, че нормалното състояние на клетките е да пролиферират (да се делят), подобно на раковите клетки и че аеробното дишане в митохондриите вероятно спомага да се контролира тази склонност към растеж. "Безконтролната пролиферация задействана от ферментационния метаболизъм е бил основното състояние на съществуване на повечето клетки преди кислородът да се е появил в атмосферата преди около 2 милиарда години," обяснява той. "Постепенната загуба на респираторен контрол заедно с компенсаторното повишаване в активността на ферментациите е в основата на произхода на рака."
Вероятно все още сме много далеч от пълното разбиране на връзката между генерирането на енергия и рака и въпреки, че Хуа отбелязва, че той не е раков биолог, той смята, че определено има много потенциал в търсенето на лечение, чиято цел да бъде енергийния метаболизъм. "Смятам, че повлияването на ферментацията може да е ефективна стратегия за забавяне на туморния растеж," твърди той, "тъй като бавно растящите клетки зависят от дишането за генериране на енергията си - тогава, на теория, тази терапевтична стратегия естествено би била много по-разрушителна за бързо-растящите ракови клетки, отколкото за нормалните."
Съвременните противоракови медикаменти са насочени към повлияване на сигналните пътища в клетката, които могат да доведат до неконтролируем клетъчен растеж. "Но нашето изследване показва, че може би не се налага да обръщаме толкова внимание на сигнализацията, а вместо това трябва да намерим начин да забавим ефективността на ферментационните процеси. Тогава може да разчитаме, че растежа на раковите клетки ще се забави поради необходимостта им отново да преминат на окислителен метаболизъм с участието на кислорода."
С разкриването на все повече мутации свързани с различни видове рак, развиването на лечения за онкологичните заболявания изглеждат все по-трудно и далечно. Но патологиите в енергийния метаболизъм - вероятно причиняващи и самите мутации свързани с рака - може да улеснят значително разработването на по-ефективни противоракови терапии.
Както е намекнал самия Ото Варбург преди почти век, може би единственото, което трябва да направим е да накараме раковите клетки да си поемат глътка чист въздух.
Източник: Scientific American
Коментари
Моля, регистрирайте се от TУК!
Ако вече имате регистрация, натиснете ТУК!
20.12 2015 в 19:32
Без да искам да ви обидя, но нямам намерение да ухажвам точно такива читатели, като ви се извинявам или обяснявам. Ако не ви харесва нещо в сайта недейте да четете - обещавам че няма да страдам от това! ;)
Попе, сравнението на хипоксичните условия във вътрешността на солидните тумори с гето ми харесва много, защото то напълно ясно отразява случващото се там и безпомощността на органите на реда (имунната система) да предприемат каквито и да било мерки там. Трябва да призная, че и на мен идеята за метаболитните изменения при рака като първоизточник на проблемите не ми издържа съвсем критериите. По-интересното е обаче колко много привърженици сред научните среди има тази теория. Границата между причината и следствието тук са доста трудни и все пак логиката е по-скоро на следствието.
Това според мен лесно може да се докаже ако разгледаме клетките на някои несолидни типове рак или на самите мигриращи малигнени клетки и се види какъв е енергийния метаболизъм при тях. Аз подозирам че когато имат достъп до кислород ще си бачка окислителното фосфолириране. Това е все едно да имаш ток и все пак да си светиш със свещичка вместо да си пуснеш лампата ;)
20.12 2015 в 17:42
18.12 2015 в 22:28
Иначе когато човек каже "на рака да му е изгодно" предполага че той има някакъв общ интерес, което не е точно така. Там има множество клетки с много бързо редуване на поколенията, много мутации при всяко делене и силен отборен натиск от конкуренцията помежду им. Единственият им що-годе общ интерес е имунната система да не ги закача, но той по естествен начин е решен от някой момент нататък с образуване на "гетото" в което няма кислород и средата е кисела. А преди образуването на "гето" е решен по други начини, примерно с оригиналните за организма сигнали свой-чужд.
Размножаването на митохондриите и да не е свързано пряко с наличието на кислород, със сигурност е някак свързано с размножаването на целите клетки иначе лесно ще получим клетки без митохондрии. Което в нормалния случай не щем. Има смисъл да се предположи че в клетки които активно се делят, активно се делят и митохондриите им. А колкото и отдавна да е заличена границата между митохондриите и големите клетки, те все пак в рамките на автономията си се държат като бактерии.
Стволовите клетки е твръде вероятно да могат и по двата начина, както и всички други. Вероятно им се и налага. В този ред на мисли, дали анаеробният режим е причина или следствие е вероятно да няма еднозначен отговор. Връзката между рака и хипоксичните състояния на изначално здрави тъкани мисля че е разглеждана.
18.12 2015 в 15:09
Това с ендосимбиозата обаче не съм съгласен. Сега, ясно е как се е набутала митохондрията в началото, но от тогава са минали бая стотици милиони години. Размножаването на митохондриите в клетката отдавна не е обвързано пряко с наличието на кислород. Не бива да забравяме че някои от стъпките на самите ферментации протичат най-добре в митохондриите. От друга страна е факт че митохондриите зависят много от генома на клетката за да им доставя материали така че многото мутации може да засегнат важни митохондриални гени, което да започне да ги спъва доста. Освен това важни пътища към програмираната клетъчна смърт минават с активното участие на митохондриите така че един вид на рака може да му е изгодно да ги прецака.
Абе сложна е работата - който е казал че простите неща са гениални е бил яко ПРОСТ и нищо не е разбирал. Нещата по същество са ужасно сложни, а хората ги правим прости за да можем да ги поберем в ограничените си умствени възприятия ;)
18.12 2015 в 12:23
Снабдяването на тъканите с глюкоза през кръвоносната система е значително по-ефективно, отколкото снабдяването с кислород (глюкозата просто е много по-лесната задача). Така че остава много глюкоза за която не стига кислород и тя се усвоява както дойде. Съвсем легитимни не-ракови клетки правят същите работи като се наложи и така в някои случаи човек получава болки в мускулите от натрупаната млечна киселина.
С митохондриите също е обяснимо - те са по същество симбиотични аеробни бактерийки. Оставени без кислород, с изпочупена генетична инфраструктура на клетката и под натиск да се делят бързо е ясно че няма да го правят много добре. Ако изобщо. Ясно е и че в този случай ще зарежат първо дейностите по симбиозата с външната клетка.
Последни коментари