Ибупрофен и COVID-19 – критичен преглед през призмата на фармаколога и на клинициста

Автори на статията са Проф. Георги Момеков, дфн от Катедра по фармакология, фармакотерапия и токсикология, Фармацевтичен факултет при Медицински университет - София и Проф. д-р Пенка Переновска, дмн от Клиника по педиатрия, Университетска болница „Александровска“.

Изолираните огнища на инфекции с новия коронавирус SARS-CoV-2 бързо се разпространиха в целия свят и се трансформираха в глобална пандемия с повече от десет милиона потвърдени случаи към края на юни 2020 г. Въпреки че COVID-19 е главно респираторно заболяване, коварният му, многолик и неспецифичен клиничен ход може да доведе до забавена диагноза, продължителен период на самолечение и прием на симптоматични средства. Тъй като фебрилитетът е един от най-честите симптоми на COVID-19, антипиретичните лекарства, включително ибупрофен, играят важна роля за контролиране на симптомите на пациентите.

На 14 март 2020 г. френският министър на здравеопазването публикува препоръка да се избягва употребата на противовъзпалителни лекарства като ибупрофен или кортизон, като твърди, че може да влоши инфекциите [1]. Въпреки че не е предоставена референция, изявлението най-вероятно произтича от доклад, публикуван от Френската агенция за безопасност на лекарствените продукти, относно 400 случая на тежки инфекции, които са били асоциирани с приложението на ибупрофен [2]. Освен това непубликуван доклад на специалист по инфекциозни болести от Франция, описващ четири случая на деца с COVID-19, чието състояние се е влошило след приложението на ибупрофен, създаде към този момент обоснована загриженост относно употребата на нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) при пациенти с COVID-19 [3]. Дебатът бе задълбочен от писмо до редактора на The Lancet Respiratory Medicine, в което са описани потенциалните механизми, които поставят пациентите с диабет и хипертония на по-висок риск от усложнения на COVID-19 [4]. В тази публикация авторите постулират, че тъй като патогенните коронавируси имат висок афинитет към ангиотензин конвертиращия ензим 2 (ACE2), приемът на лекарства, които повишават експресията на този ензим, увеличават риска от инфекция и по-тежко протичане. Авторите коментират като потенциални рискови фактори, изцяло на теоретична основа, приема на ACE-инхибитори, тиазолидиндионови антидиабетни средства и ибупрофен. Становището за връзката на ибупрофен с експресията на ензима не е подкрепено с референция в тази статия и може да се разглежда като експертно мнение на авторите.

Публичното изявление и безкрайно противоречивата публикация в The Lancet Respiratory Medicine предизвикаха глобален дебат за безопасността на ибупрофен като антипиретично лечение за лица с потвърдена или дори подозирана COVID-19 по време на настоящата пандемия [1], [5]. Първоначално СЗО излезе с позиция за избягване на употребата на ибупрофен, но впоследствие бързо преразгледа тази преждевременна оценка и публикува задълбочен преглед на наличната литература [6], разгледан по-долу.

Трябва да се отбележи, че доказателствата в подкрепа на подобно твърдение на практика не съществуват [7], [8]. Преди световната пандемия този вид сведения биха се считали за анекдотични и експертите от регулаторните органи и съответните компетентни комисии и фармакопейни съвети вероятно дори не биха ги прочели. Налице е практическа липса на научни данни и всичко се базира на теория, непубликуван доклад за четирима пациенти, екстраполиране от данни за НСПВС като клас, прибързани медийни комюникета на различни институции и яростна репликация в социалните мрежи. Транслирането на теоретични данни до клинична практика може да бъде много дълго, независимо колко достоверна изглежда теоретичната постановка. Всъщност това взе предвид СЗО, когато оттегли оригиналното си изявление за употребата на ибупрофен [9]. По подобен начин други органи, в т.ч. Европейската агенция по лекарствата, също направиха официални изявления, че данните не са достатъчни за формулиране на конкретни препоръки [10-12], още повече, че клиничният опит с ибупрофен като OTC аналгетик и антипиретик с отлично съотношение на безопасност и ефективност е огромен. Въпреки това някои власти, с презумпция за повишено внимание, докато чакат клинични данни, предположиха, че парацетамолът трябва да се счита за препоръчания антипиретик от първа линия, като ибупрофен е запазен за лица, които не могат да понасят парацетамол [10]. В тази статия ние се постарахме да дадем обоснована на доказателствата оценка за потенциалните рискове, асоциирани с употребата на ибупрофен при пациенти с доказана или предполагаема COVID-19.

На 20 март 2020 г., във връзка с възникналия дебат, експертен панел на СЗО провежда бърз систематичен преглед на употребата на НСПВС при вирусни респираторни инфекции [6]. Литературната справка е проведена в репозиториумите MEDLINE, EMBASE и глобалната база данни на СЗО. Систематичният обзор включва проучвания, проведени при пациенти на различна възраст с вирусни респираторни инфекции, подложени на системна терапия с каквито и да било НСПВС. В това проучване са включени и наличните към момента студии за пациенти с COVID-19, близкоизточния респираторен синдром (MERS) и тежкия остър респираторен синдром (SARS), но не са идентифицирани такива проучвания, подходящи за провеждане на систематичния обзор. В анализа на СЗО са включени общо 73 проучвания (28 проучвания при възрастни, 46 проучвания при деца и едно проучване при възрастни и деца). Всички проучвания се отнасят до остри вирусни респираторни инфекции или състояния, често причинени от респираторни вируси, но нито едно конкретно не се занимава с COVID-19, SARS или MERS. Прегледът показа много ниска доказателствена стойност на данните за смъртността при възрастни и деца. Ефектите на НСПВС върху риска от исхемичен и хеморагичен инсулт и инфаркт на миокарда при възрастни с остри респираторни инфекции са неясни. Доказателствата с умерена до висока достоверност показват малка или никаква разлика между ибупрофен и парацетамол сред децата с висока температура по отношение на ефектите върху смъртност от всякакви причини, хоспитализация поради каквато и да е причина, остра бъбречна недостатъчност и остри стомашно-чревни кръвоизливи. Повечето публикации сочат, че не са настъпили тежки нежелани събития или че са наблюдавани само леки или умерено изразени нежелани лекарствени реакции. Няма данни за ефектите от употребата на НСПВС върху остра необходимост от здравни грижи, параметрите на качеството на живот или дългосрочната преживяемост [6].

Този анализ има някои ограничения: на първо място не са установени директни доказателства при пациенти с COVID-19, SARS или MERS. Следователно всички приведени данни трябва да се считат за косвени доказателства по отношение на използването на НСПВС преди или по време на лечението на COVID-19. Това обаче следва да се погледне през призмата на напълно теоретичните опасения за потенциалните рискове от тази терапия, особено предвид огромния клиничен опит с ибупрофен като аналгетик и антипиретик. Само едно рандомизирано контролирано проучване от тези, включени в анализа, включва достатъчно голям брой участници за идентифициране на редки тежки нежелани събития. Останалите доказателства произтичат от по-малки рандомизирани контролирани проучвания, които вероятно ще бъдат недостатъчни за откриване на редки тежки нежелани събития, както и от неинтервенционалните и кохортни изследвания, с несъмнените присъщи за тях методически ограничения и риск от системна грешка. Проучванията включват не само пациенти с потвърдени вирусни респираторни инфекции и известни патогени, но и такива с неуточнена етиология. Вероятно не всички участници са имали вирусни респираторни инфекции. Следва да се обърне внимание освен това на факта, че НСПВС са структурно и фармакологично нееднороден клас от лекарства с различен рисков профил при различните популации и състояния. Не всички проучвания разграничават различните видове НСПВС. Въз основа на анализираните студии СЗО прави заключението, че няма данни за тежки нежелани събития, остра необходимост от здравни грижи, дългосрочна преживяемост или качество на живот при пациенти с COVID-19 в резултат на употребата на НСПВС, в т.ч. ибупрофен [6].

Терапевтичните ръководства на National Institues of Health (NIH), които излязоха в края на април, сочат, че няма разлика между парацетамол и НСПВС за намаляване на треската при пациенти с и без COVID-19. Те също така съветват пациентите, които приемат НСПВС за друго подлежащо състояние, да продължат да ги приемат по начина, по който са им били предписани [13].

В същия период National Institute for Health and Care Excellence (NICE), британската група, която оценява ефективността и икономическата рентабилност на интервенциите в здравеопазването, въз основа на задълбочен анализ на наличните данни добавя ибупрофен като опция за лечение на треска при COVID-19. Следва да се отбележи, че в началото на април NICE излиза с предварително становище, че парацетамолът следва да се предпочита пред НСПВС [13].

В наскоро публикувано ретроспективно кохортно проучване на пациенти с COVID-19, екип от израелски изследователи проследява ефектите от употреба на ибупрофен в рамките на седмица преди поставянето на диагнозата по отношение прогнозата и развитието на клиничната картина на заболяването. Първичните проследени крайни точки са леталитетът и необходимостта от дихателна подкрепа, включително прилагане на кислород и механична вентилация (Таблица 1). Проучването включва 403 пациенти с потвърдена COVID-19, на средна възраст от 45 години. От цялата кохорта 44 пациенти (11%) са имали нужда от дихателна подкрепа, а 12 (3%) са починали. Сто седемдесет и девет пациенти (44%) са имали висока температура, като 32% са използвали парацетамол и 22% са използвали ибупрофен за облекчаване на симптомите. В групата на ибупрофен са починали 3 пациенти (3,4%), докато в групата, която не е приемала това лекарство, са починали 9 (2,8%) пациенти, като разликата не е статистически значима (р = 0,95). Девет пациенти (10,3%) от групата на ибупрофен са имали нужда от дихателна подкрепа, в сравнение с 35 (11%) от групата, която не е приемала това лекарство. При съпоставяне на данните за цялата кохорта, лекувана с парацетамол, спрямо пациентите, употребявали ибупрофен, не се установяват статистически значими разлики в леталитета или необходимостта от респираторна подкрепа. Тези данни недвусмислено показват, че при изследваните кохорти от пациенти с COVID-19, употребата на ибупрофен не е свързана с по-лоши клинични резултати, в сравнение с тези, приемали парацетамол или лекувани без антипиретик [14].

_{Таблица 1. Характеристики и клиничен ход при фебрилните пациенти, лекувани единствено с парацетамол или ибупрофен като антипиретици, по данни от проучването на Rinott et al. [14]}

Представени статистически данни: n (%);

В обобщение, настоящите фармакоепидемиологични данни не дават възможност да се установи причинно-следствената връзка на вредния ефект на ибупрофен при пациенти с COVID-19. Доказателствата, базирани на фармакологични проучвания и теоретични спекулации, не трябва да се използват за категорични твърдения против употребата на ибупрофен, а изявления в социалните мрежи, всеки клиницист би следвало да игнорира поначало. При избор на антипиретик на фона на респираторни инфекции следва да се вземат предвид противопоказанията при отделните лекарства и характеристиките им. При хоспитализираните пациенти следва да се обърне особено внимание на потенциалните взаимодействия с назначената антикоагулантната терапия, при която предпочитанията несъмнено ще бъдат към лекарства с минимално или отсъстващо влияние върху тромбоцитната агрегация, в т.ч. парацетамол. Следва да се обърне внимание, че като антипиретик ибупрофен се прилага в значително по-ниски дози от тези, необходими за лечение на неинфекциозно-възпалителни синдроми, и респективно токсикологичните рискове не следва да се екстраполират. Няма доказателства, че пероралната употреба на НСПВС като антипиретик за няколко дни от човек със заподозряна или диагностицирана лека форма на COVID-19 ще изостри инфекцията. Второ, няма причина да мислим, че пациентите, приемащи предписани НСПВС за хронично състояние, трябва да спрат да приемат това лекарство от страх, че това може да увеличи риска от заразяване с COVID-19 [8].

Библиография:

[1] Day M. Covid-19: ibuprofen should not be used for managing symptoms, say doctors and scientists. BMJ 2020; 368: m1086.
[2] Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et complications infectieuses graves—point d’Information—ANSM : agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé n.d. 2020. https://www.ansm.sante.fr/S-informer/Points-d-information-Points-d-information/Anti-inflammatoires-non-steroidiens-AINS-et-complications-infectieuses-graves-Point-d-Information#_ftn1.
[3] Teperikidis L. Ibuprofen and Covid-19: to use or not to use. EPM Magazine 2020; June: https://www.epmmagazine.com/opinion/ibuprofen-and-covid-19-to-use-or-not-to-use/.
[4] Fang L, Karakiulakis G, Roth M. Are patients with hypertension and diabetes mellitus at increased risk for COVID-19 infection? Lancet Respir Med 2020; 8(4): e21.
[5] Little P. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and covid-19. BMJ 2020; 368: m1185.
[6] The use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) in patients with COVID-19. 2020. https://www.who.int/news-room/commentaries/detail/the-use-of-non-steroidal-anti-inflammatory-drugs-(nsaids)-in-patients-with-covid-19.
[7] ASHP: Assessment of Evidence for COVID-19-Related Treatments: Updated 06/03/2020. 2020. https://www.ashp.org/-/media/assets/pharmacy-practice/resource-centers/Coronavirus/docs/ASHP-COVID-19-Evidence-Table.ashx?la=en&hash=B414CC64FD64E1AE8CA47AD753BA744EDF4FFB8C&fbclid=IwAR24OUBm4Zdk_imSm95-NxRCDcoHNo2Ka0drTs3WWJq3fsxXn_dW2FCjbog. 
[8] Pergolizzi JV, Jr., Varrassi G, Magnusson P, LeQuang JA, Paladini A, Taylor R, Wollmuth C, Breve F, Christo P. COVID-19 and NSAIDS: A Narrative Review of Knowns and Unknowns. Pain Ther 2020; 10.1007/s40122-020-00173-5: 1-6.
[9] Could ibuprofen worsen disease for people with COVID19? World health organizaation 2020:twitter. 2020.  https://twitter.com/WHO/status/1240409217997189128/photo/1. 
[10] EMA advice on the use of NSAIDs for Covid-19 2020. 2020. https://doi.org/10.1136/dtb.2020.000021.
[11] FDA advises patients on use of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for COVID-19 | FDA n.d. 2020. https://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-advises-patients-use-non-steroidal-anti-inflammatory-drugs-nsaids-covid-19. 
[12] Commission on Human Medicines advice on ibuprofen and coronavirus (COVID-19) - GOV.UK n.d. 2020. https://www.gov.uk/government/news/commission-on-human-medicines-advice-on-ibuprofen-and-coronavirus-covid-19. 
[13] Wehrwein P. Is the Final Word on Ibuprofen and COVID-19 Risk? 2020. https://www.managedhealthcareexecutive.com/view/final-word-ibuprofen-and-covid-19-risk. 
[14] Rinott E, Kozer E, Shapira Y, Bar-Haim A, Youngster I. Ibuprofen use and clinical outcomes in COVID-19 patients. Clin Microbiol Infect 2020; https://doi.org/10.1016/j.cmi.2020.06.003.