Заедно с появата на съобщенията за нови лекарства срещу COVID-19 не закъсняха отново и съмненията и заблудите, а също и научно-фантастичните конспирации. Д-р Иван Димов, който не е лекар, а е химик, защитил докторантура по бионанотехнологии в Кеймбридж, обяснява как работят тези препарати, както оборва някои погрешни представи за тях.
Последните няколко седмици зачестиха новините за лекарствата срещу COVID-19. Тук ще отговоря на въпросите, които получавам от близки и познати по темата, и ще разсеям разни неясноти. Ще се съсредоточа върху три медикамента – ремедисивир, мьолнупиравир, и пресния паксловид от Pfizer. Общото между тези медикаменти е, че са прицелени срещу самия вирус, и пречат на неговото размножаване, а не толкова срещу щетите които вируса нанася (цитокинна буря, коагулации и т.н.). Два от тях са от последните няколко седмици – мьолнупиравир на MSD и паксловид на Pfizer, и са под таблетна форма, за разлика от познатия ремдесивир, който е венозен. Това означава, че е много по-постижимо да бъдат приемани от пациенти извън болницата, щом станат по-достъпни (което очаквам в близкото бъдеще – това са лекарства по силите на всяка държава с генерична лекарствена индустрия, и самите разработчици лицензират най-бедните страни срещу доста символични суми). Това би било трето значително оръжие срещу COVID-19, редом с ваксините и нефармацевтичните мерки.
Вярно ли е, че не може да има лекарства срещу вируси, а само срещу бактерии?
Това беше твърдение циркулиращо от началото на пандемията. За разлика от много други крилати фрази, има доза истина в него. Срещу бактериите имаме арсенал от, сигурно, стотици различни антибиотици. Срещу вируси имаме сравнитело малко препарати (може би няколко десетки). Защо е така? Отговорът, както сигурно е лесно да се досетим, зависи от разликите между вируси и бактерии.
Бактериите са много по-сложни организми от вирусите. Те имат собствена биохимична “машинария“ (белтъци, ензими и други биомолекули) в себе си, както и метаболизъм, който да я захранва, което им позволява да се делят и да живеят независимо от гостоприемник, при наличието на иначе подходяща среда. Много от тези “машини“ са достатъчно различни от тези, на молекулярно ниво, от тези, изълняващи сходни функции в нашите клетки. Някои части на бактерията пък нямат никакъв аналог в животински клетки – например клетъчната стена (нашите клетки имат мембрана – ако имаха стена, щяхме да сме в някакъв твърд вдървен вид, като ентите от творбите на Толкин). Тези разлики ни позволяват да създаваме молекули, блокиращи функцията на важни за бактерията машини, без голям риск да засегнем човешките такива. В резултат на което, можем да ограничим разпространението на бактерията (бактериостатично действие) или директно да я убием (бактерицидно действие).
Вирусите от своя страна са просто блуждаеща РНК или ДНК инструкция, за направата на няколко протеина, опакована в част от тези протеини. Вирусите нямат метаболизъм и гореспоменатата машинария, съответно не могат да се делят независимо от гостоприемник. С други думи, вирусите ползват нашите клетъчни машинарии за голяма част от жизнения си цикъл, което ги прави доста трудно-уязвими. За това усилията са съсредоточени в няколко етапа от жизнения цикъл на съответния вирус, за които разчита на собствена машинария (често т.нар. неструктурни протеини).
Допълнително това е затруднено от факта, че голяма част от тези мишени се намират вътре в самата клетка, което налага известни ограничения върху молекулата, за да може да прекосява клетъчни мембрани. В случая на COVID-19 имаме лекарства, които спират възможността на вируса да прави копия на своето РНК (т.нар. РНК-полимеразни инхибитори, които са мьолнупиравир и ремдесивир), или да спира важна част от процеса на сглобяване на нови вирусни частици (т.нар. протеазни инхибитори, сред които е новото лекарство на Pfizer).
Как работят РНК полимеразните инхибитори?
Мьолнупиравир и Ремдесивир са лекарства, които постигат една и съща цел (спират направата на нови вирусни РНК), по леко различни начини. Ремдесивир е т.нар. верижен терминатор. Казано накратко, молекулата на ремдесивир, след известна преработка от тялото, започва да прилича много на суровина (т.нар. нуклеотид) за копирането на вирусна РНК, но не съвсем. Тази прилика подвежда РНК полимеразата на вируса, при което тя бива вградена в новата верига на РНК, но достатъчно различна, да не може да слага нови брънки във веригата – т.е. все едно да плетем верига за катинар, но вместо да сложим нова брънка, слагаме една шайба, която няма място за втора брънка от веригата.
Мьолнупиравир (знам че се пише molnupiravir, но е кръстен на чукът на скандинавския бог Тор – Мьолнир) пък също е достатъчно сходен да бъде внедрен във веригата РНК, която вирусната РНК полимераза плете, но след това тази РНК не може да бъде правилно разчетена отново. С други думи, ако този път сравним РНК на вируса водейки се не толкова от формата на молекулата, колкото от функцията ѝ – код, който съхранява инструкциите за направа на вирусни частици – мьолнупиравир е все едно с много грозен почерк да цифрата “5“ или буквата “S“ неразличимо на много места в кода, което прави точното преписване невъзможно.
Инхибирането на РНК синтеза не е ли опасно за нас?
В слуая инхибираме (т.е. пречим на работата на) вирусната РНК полимераза, която е т.нар. РНК-зависима РНК-полимераза. С други думи, тя прави ново копие на РНК, използвайки за шаблон друга молекула РНК – за разлика от нормалния РНК, синтез при всички еукариотни организми (т.е. такива, имащи клетъчно ядро – сред които всички многоклетъчни), който ползва ДНК за шаблон (т.нар. транскрипция).
Използвайки РНК молекулата за шаблон, временно се създава двуверижна молекула РНК, която е нещо чуждо за нашите клетки (които толерират двуверижни ДНК, или хибридни РНК-ДНК вериги). То е до такава степен чуждо, че един от най-древните механизми на вродената имунна система е т.нар. РНК интерференция – разпознаване на двуверижни РНК участъци и тяхното елиминиране. С други думи, тези лекарства са прицелени в нещо специфично за вирусната биология, и отдавна на мушката и на нашата имунна система.
Не ги ли измислиха много бързо?
И двете лекарства са известни отпреди пандемията. Много от РНК полимеразните инхибитори са сравнително широкоспектърни – не е нечувано да проявяват противовирусна активност срещу няколко РНК вируси, които нямат много общо помежду си извън това. Причината е, че и двете в общи линии блокират един и същи ензим – РНК полимераза (и по-точно РНК-зависима РНК полимераза), който присъства в много РНК вируси.
Ремдесивир първоначално е разработван срещу хепатит С, докато мьолнупиравир срещу венецуелски конски енцефалитен вирус (VEEV) – но впоследствие показва активност срещу много други РНК вируси. Самият VEEV не вирее много по нашите географски ширини, но е вирус, пренасян от комари по добитък, с периодични епидемии по хора в Южна и Централна Америка.
Какво е новото лекарство на Pfizer?
Pfizer публикуваха отлични резултати от тяхното лекарство Paxlovid. То е комбинация от две молекули – новата PF-07321332 и известната ритонавир. PF-07321332 е т.нар. инхибитор на коронавирусната протеаза. Ритонавир по принцип също е протеазен инхибитор, но първоначално използван за терапия срещу ХИВ, патентован от 1989 година. В днешно време обаче се използва в друга роля в много противовируснти коктейли (срещу ХИВ и хепатит С) – именно като инхибитор на клас ензими в тялото, наречени цитохромни пероксидази. Те са част от метаболизма на много лекарства, и се оказва, че ритонавир временно ги блокира – това прави възможно използване на много по-малки дози от основния медикамент и съответно значително намалява страничните ефекти.
Какво всъщност правят протеазните инхибитори?
Вирусите използват клетъчната ни машинария, за да разчитат генома си, и да синтезират своите белтъци (протеини). Тъй като вирусите са икономични машини се оказва, че е по-ефективно откъм генетичен товар повечето протеини на вируса да бъдат експресирани под формата на един-два големи протеина, които да след това да бъдат нарязани на по-малки части. Ензимът, който извършва това рязане, е вирусната протеаза (в случая на коронавирусите – коронавирусна протеаза), и е един от неструктурните протеини, които вирусът кодира. Протеазните инхибитори се заклещват в режещата част на този ензим (т.нар. активен център) и по този начин предотвратяват по-нататъшно сглобяване на нови вирусни частици.
Не го ли измислиха много бързо?
Pfizer отдавна имат една от водещите програми за разработване на протеазни инхибитори за различни вируси. Съответно, те имаха значителна преднина пред много други фирми, на чисто техническо ниво. На практика това значи, че имат голяма библиотека от молекули, които инхибират протеази на различни вируси, което им дава много кандидат-молекули, които да оптимизират срещу настоящият коронавирус, както и значителен експертен капацитет, да знаят какво си струва да се опитва като оптимизация, и какво не.
Още по темата
Медицина
Сред лекарствата срещу тения са открити потенциални лекарства срещу COVID-19
Животът
Учени откриват две лекарства, които могат да излекуват COVID-19
Медицина
В следващите седмици предстоят тестове на две лекарства срещу COVID-19 в Австралия
Коментари
Моля, регистрирайте се от TУК!
Ако вече имате регистрация, натиснете ТУК!
Няма коментари към тази новина !
Последни коментари