Изследователи са идентифицирали молекулярни превключватели, които тласкат раковите клетки към зомби-подобна сенесценция (клетъчно стареене), вместо към клетъчна смърт. Изследването може да помогне за подобряване на резултатите от химиотерапията за лечение на рака.
Химиотерапията е едно от най-често срещаните лечения за метастатичното състояние на рака. Тя обаче е насочена само към малка част от туморните клетки, като останалите клетки избягват индуцираната от лекарствата клетъчна смърт.
Тези клетки показват драматични промени и навлизат в състояние, наречено зомби-подобна сенесценция. Те се уголемяват, излизат от клетъчния цикъл и отделят фактори, които стимулират прогресията на тумора, помагайки му да стане резистентен към химиотерапевтични лекарства.
Сега, в проучване, публикувано в Science Advances, изследователи, ръководени от молекулярния биолог и имунолог от Тринити Колидж Дъблин, Шеймъс Мартин (Seamus Martin), откриват молекулярните играчи, които помагат на клетките да влязат в индуцирано от химиотерапия зомби състояние. Докато химиотерапията активира апоптоза-индуциращи протеини в някои ракови клетки, екипът откруи, че туморите използват инхибиторни апоптозни протеини (IAP), за да неутрализират тези рецептори за смърт, тласкайки клетките към сенесценция (клетъчно стареене), вместо към клетъчна смърт. Констатациите предлагат потенциални цели, които биха могли да помогнат за подобряване на резултатите от химиотерапията.
Каспаза-8 определя съдбата на раковите клетки след химиотерапия
Мартин и екипът му започнали с третиране на различни ракови клетъчни линии с химиотерапевтични лекарства, които убиват около 40 % от клетките в рамките на два дни. Останалите клетки спират пролиферацията си и оцеляват повече от 7 дни, показвайки характеристики на клетъчно стареене, включително морфологични промени и секреция на провъзпалителни химически вещества.
Няколко химиотерапевтични лекарства активират проапоптотични молекули като каспаза-8, за да предизвикат клетъчна смърт, но някои инхибиторни протеини блокират активирането на каспаза-8 и вместо това вкарват клетката в състояние на клетъчно стареене.
За да потвърдят ролята на инхибирането на каспаза-8 в навлизането в стареене, Мартин и екипът му потискат гена, кодиращ този протеин. Това предпазило раковите клетъчни линии от индуцирана от лекарства апоптоза, вместо това ги тласнало към клетъчно стареене. По подобен начин, потискането на каспаза-8 при здрави мишки увеличава броя на стареещите клетки в черния им дроб, което показва, че каспаза-8 контролира навлизането в индуцирана от лекарства сенесценция както in vitro, така и in vivo.
След това изследователите се опитват да изучат молекулите нагоре по веригата на каспаза-8, които регулират навлизането в състояние на клетъчно стареене. Използвайки CRISPR-Cas9, те нокаутират гена за Fas-асоциирания протеин на домена на смъртта (FADD - Fas-associated death domain protein), адаптерът, който набира каспаза-8 към рецепторния комплекс за клетъчна смърт, за да индуцира апоптоза. Загубата на FADD защитава клетките от индуцирана от лекарства апоптоза, като същевременно увеличава степента на сенесценция, което предполага, че отсъствието на тази адапторна молекула задвижва каспаза-8-медиираното навлизане в състояние на клетъчно стареене.
Насочване към инхибитори на апоптозата за подобряване на химиотерапията
Сондирането на сигнали по-нагоре по течението от каспаза-8 и FADD, количествената PCR в реално време и RNA секвенирането разкриват, че стареещите клетки експресират повишени нива на FADD-асоциирани рецептори за смърт. Изследователите откриват подобно повишаване на тези рецептори in vivo в отговор на генотоксичен стрес.
Премахването на тези рецептори за смърт подобрява навлизането на клетките в състояние на сенесценция, което показва, че молекулите, които неутрализират рецепторите за смърт, вероятно тласкат клетките към клетъчно стареене, вместо към апоптоза.
Някои от съединенията, които действат срещу рецепторите на смъртта, включват IAP, които потискат инициираното от рецепторите на смъртта образуване на FADD/каспаза-8 комплекси, като по този начин предотвратяват апоптозата. В съответствие с това , имуноблотингът разкрива повишена регулация на IAP в отговор на лекарства, увреждащи ДНК, в клетъчните линии.
След това Мартин и колегите му генерирали клетъчни линии с дефицит на индуцираните аденозинтрифосфати (IAP). Тези клетки претърпяли апоптоза след лечение с химиотерапевтични лекарства, вместо да навлязат в сенесценция, което показва, че IAP предотвратяват клетъчната смърт и стимулират индуцираното от лекарства стареене чрез потискане на инициираното от рецепторите за смърт образуване на FADD/каспаза-8 комплекси.
Накрая, изследователите третират раковите клетъчни линии с нискомолекулни IAP антагонисти. Това тласнало клетките към клетъчна смърт, вместо към зомби-подобно състояние при излагане на химиотерапевтични лекарства.
"Тези нови открития предлагат начини, по които можем да намалим защитните сили на туморите, като неутрализираме IAP след прилагането на химиотерапевтични лекарства, което би трябвало да блокира навлизането им в сенесценция и да убие повече туморни клетки", заявява Мартин в прессъобщение.
Справка:
- Wagle NS, et al. Cancer treatment and survivorship statistics, 2025. CA Cancer J Clin. 2025;75(4):308-340.
- Gunay G, et al. Death receptors regulate entry to therapy-induced senescence and orchestrate addiction to IAPs. Sci Adv. 2026
- Kim PK, et al. The role of caspase-8 in resistance to cancer chemotherapy. Drug Resist Updat. 2001;4(5):293-296.
- Wang L, et al. cFLIP suppression and DR5 activation sensitize senescent cancer cells to senolysis. Nat Cancer. 2022;3(11):1284-1299.
- Park YH, et al. DED Interaction of FADD and caspase-8 in the induction of apoptotic cell death. J Microbiol Biotechnol. 2022;32(8):1034-1040.
- Cullen SP, et al. Fas/CD95-induced chemokines can serve as "find-me" signals for apoptotic cells. Mol Cell. 2013;49(6):1034-1048.
Източник: How Cancer Cells Enter Senescence After Chemotherapy, The Scientist
Коментари
Моля, регистрирайте се от TУК!
Ако вече имате регистрация, натиснете ТУК!
Няма коментари към тази новина !
Последни коментари
Crew Dragon достига МКС за първи път след по-малко от 8 часа (видео)
Европа е обявена за родно място на прилепите
1000-годишен амулет, открит в Русия, съчетава християнски светец с Горгона Медуза
Памет на водата или как ни промиват мозъка