Молекули, отделяни от клетки-зомбита, стимулират стареенето

В организма ни дебнат „зомби-клетки“, които допринасят за заболяванията, свързани с възрастта. Те създават малки, странни молекули, които не се срещат в нормалните клетки. Точната функция на тези "криптични" (загадъчни) молекули остава неясно, но сега учените смятат, че може би знаят защо се изграждат от "зомбитата".

Сенесцентните или "остарелите" зомби-клетки не умират, а продължават да съществуват в организма, въпреки че са спрели клетъчното си делене поради увреждане или стрес.

Тези зомби-клетки отделят молекули, които стимулират имунната система и предизвикват възпаление. Сами по себе си тези клетки не са вредни – някои проучвания предполагат, че помагат за възстановяването на увредените тъкани – но с напредването на възрастта на организма тези зомбита започват да се натрупват и предизвикват възпаление, което допринася за свързани с възрастта заболявания като рак, Алцхаймер и остеоартрит.

Освен това остарелите клетки преминават процес, наречен „криптична транскрипция“. При този процес зомби-клетките погрешно използват свръхкъси фрагменти от ДНК - просто фрагменти от гени - за изграждане на малки молекули на РНК, които обикновено се използват като код за изграждане на протеини. 

Точната функция на тези криптични РНК остава неизвестна.

Криптичната транскрипция от стареещите клетки е наблюдавана за първи път в дрожди и червеи и по-късно е потвърдена в клетки на бозайници. Въпреки че нейната функция, особено в клетките на бозайници, все още не е напълно разгадана, криптичната транскрипция може да има вредни последици: клетките на дрождите живеят по-дълго, когато е потисната криптичната транскрипция.

Да се разбере защо зомби клетките се подлагат на криптична транскрипция и как това влияе на стареенето може да бъде ключово за цялостното разбиране на учените за процеса на стареене, както и за опитите им да удължат продължителността на живота и да предотвратят заболявания, свързани с възрастта.

Сега Пайел Сен (Payel Sen), молекулярен биолог в Националния институт по геронтология в рамките на Националния институт по здравеопазване (NIH), и нейните колеги са започнали да разкриват как епигенетичните промени регулират криптичната транскрипция, въпреки че остават въпроси.

В ново проучване, публикувано Nature Aging, екипът на Сен подозира, че производството на тези малки молекули може да изтощи ресурсите на клетката, карайки я да става все по-малко и по-малко ефективна с възрастта. Освен това клетката може да използва инструкциите в РНК, за да изгради малки протеини, които по някакъв начин пречат на нормалните функции на клетката.

Екипът идентифицира повече от 350 "загадъчни места" в човешки стареещи клетки, което означава, че са идентифицирали генни фрагменти, от които са направени странните РНК. Те също така откриват "епигенетични" промени в такиви места, които липсват при младите здрави клетки, и могат да обяснят защо се случва криптичната транскрипция.

Показани са някои епигенетични механизми. Кредит: American Society for Microbiology.

Епигенетиката се занимава с изследването на фактори на околната среда, които включват или изключват гените и влияят на това как клетките ще разчитат гените. Тези промени могат да бъдат или да не бъдат наследяеми. Представката „епи-“ произлиза от гръцката επί-, която означава: над, извън, около. Един от епигенетичните механизми, който влияе всеобхватно на човешката физиология е метилирането на ДНК. Той представлява прибавянето на метилови групи (CH₃) към 2 от 4-те нуклеотидни бази в молекулата на ДНК. Тази химична реакция променя функцията на ДНК, така че при по-ниски нива на метилиране гените са активни, а при по-високи – не.

Епигенетичните промени, наблюдавани в зомби клетките, се наблюдават конкретно в хистоните - подобни на макара протеини в хромозоми, около които е навита ДНК - и промените изглеждат свързани с възрастта на клетките.

Когато учените изследват специфичния модел на метилиране на хистони в човешки криптични места, те откриват, че той съвпада с моделите, открити по-рано в дрожди и червеи. Стареещите клетки имат повече ацетилирани „включени“ хистони и по-малко метилирани „изключени“ такива, което предполага, че хистоновите модификации, привидно свързани с възрастта на клетката, разкриват криптични места, които обикновено са скрити в младите клетки. Сен твърди, че "ерозията на епигенома" в криптични места, свързани със стареенето в стареещите клетки, може да засили фалшивата транскрипция. Въпреки че метилирането на хистони намалява като цяло в стареещите клетки, екипът наблюдава специфичен модел на повишено метилиране. Този модел обикновено се наблюдава в началните места на транскрипция при последователности, известни като промотори.

Това откритие подкрепя идеята, че зомби клетките се подлагат на криптична транскрипция, защото способността им да контролират генната експресия угасва с времето, тъй като такива епигенетични промени се натрупват в тяхната ДНК.

Справка: Sen, P., Donahue, G., Li, C. et al. Spurious intragenic transcription is a feature of mammalian cellular senescence and tissue aging. Nat Aging (2023). https://doi.org/10.1038/s43587-023-00384-3 

Източник: 

“Cryptic Transcription”: How Aging Cells Express Fragments of Genes, The Scientist

Mysterious 'cryptic' molecules made by zombie cells may drive aging, scientists say, Live Science