Създаден е атлас, свързващ кръвните метаболити с човешките заболявания

Ваня Милева Последна промяна на 14 октомври 2025 в 00:00 122 0

Метаболитни пътища

Кредит Wikimedia Commons
Метаболитни пътища.

Китайски изследователски екип е съставил новаторски атлас на плазмения метаболом, картографирайки обширните връзки между метаболитните профили и широк спектър от човешки заболявания.

Тази работа предоставя ценна теоретична основа и богат ресурс за ранна диагностика на заболяванията, оценка на прогнозата и откриване на лекарства.

Проучването, проведено от изследователи от университета Фудан и свързаната с него болница Хуашан, систематично анализира връзките между плазмените метаболити и хиляди заболявания и черти при хората.

Метаболити

Метаболитите са малки молекули, образувани в резултат на химични реакции в нашия организъм, включително познати вещества като глюкоза и холестерол. Нивата им могат да се променят в отговор на диета, физическа активност и дори стрес, което ги прави ценни показатели за цялостното здраве много преди появата на явни симптоми на заболяване.

След публикуването на картата на плазмената протеомика на корицата на списание Cell в началото на 2025 г., на 19 септември 2025 г. екипът на професор Ю Дзин-тай (Jin-Tai Yu) от болница Хуашан, свързана с университета Фудан, в сътрудничество с изследователя професор Чън Уей, младата изследователка Йоу Дзя (You Jia) от Института за наука и технологии за изследване на интелигентността към университета Фудан, вдъхновена от предишното проучване за мозъка, допълнително картографира човешкия генетичен метаболом, обуславящ здравето и болестите.

Констатациите са публикувани наскоро едновременно в списанията Nature Metabolism и Nature Communications.

Двете проучвания систематично анализират цялостната връзка между плазмените метаболити и над хиляда заболявания, над 3000 човешки фенотипа и човешката генетика. Те картографират променящата се траектория на плазмените метаболити по време на заболяване и стареене, изясняват стойността на плазмените метаболити като предсказващи маркери за диагностика на заболявания и в крайна сметка идентифицират потенциални метаболити-мишени за интервенция при заболявания.

Китайските учени също така са създали отворена платформа за извличане на данните от атласа (Фигура 1), която предоставя ресурси за изследователи по целия свят, включително откриване на биомаркери на заболявания, изграждане на предсказващи модели и иновативен скрининг на терапевтични мишени. Тези усилия задълбочават разбирането ни за връзката между плазмените метаболити и човешкото здраве, болестите и генетиката, осигурявайки научна основа за прецизна медицина.

Фигура 1: Платформа за база данни "Атлас на метаболите" за човешкото здраве и заболявания

Първият систематичен анализ на връзката между метаболитите и човешкото здраве и болести

Метаболитите (като кръвна глюкоза, кръвни липиди и концентрации на специфични аминокиселини) отразяват сложното взаимодействие между генетиката и околната среда и са важни показатели за оценка на човешкото здраве и заболявания. В сравнение с други кръвни маркери, метаболитите са по-тясно свързани с фенотипите поради критичната им роля в регулирането на физиологичните функции. Следователно, точната оценка на нивата на метаболитите може да предостави изчерпателна и точна информация за човешкото здраве и заболявания.

Последните постижения в изследванията на метаболитите са значителни. Остават обаче ключови въпроси: Има ли специфични или общи метаболити в множество човешки фенотипове? Как се променят метаболитите преди началото на заболяването и кога настъпват тези промени? Как метаболитите могат да помогнат за диференциалната диагноза в целия спектър от човешки заболявания? Има ли причинно-следствена връзка и обща генетична основа между заболяването и метаболитите?

С развитието на метаболомичните технологии и алгоритмите за изкуствен интелект (AI), мултидисциплинарен, интердисциплинарен екип, ръководен от професор Ю Джинтай от катедрата по неврология в болница Хуашан и Института за наука и технологии за интелигентност, вдъхновена от мозъка, в университета Фудан, комбинира мащабни фенотипни данни, за да анализира систематично връзката между метаболитите и човешкото здраве и болести за първи път, картографирайки връзката (Фигура 2).

Фигура 2: Общ преглед на изследването

Проучването систематично оценява асоциациите на 313 метаболитни маркера, получени чрез ядрено-магнитен резонанс (ЯМР), с 527 предшестващи състояния и 859 новодиагностицирани заболявания, идентифицирайки общо 52 836 значими асоциации метаболит-заболяване (Фигура 3). Сред тях, голямото съотношение LDL холестерол/общи липиди (L-LDL-C%) показва най-голям брой асоциации, обхващащи 526 състояния, следвано от голямото съотношение LDL триглицериди/общи липиди (L-LDL-TG%), което предполага, че нарушенията на липидния метаболизъм имат широко разпространено въздействие върху мултисистемните заболявания.

Стратифицираните анализи също така наблюдават разлики по пол и възраст. Например, размерът на HDL частиците, общите липиди във големите HDL и свободният холестерол във големите HDL, които са свързани с чернодробно заболяване, показват защитен ефект при жените, но са рисков фактор при мъжете. Освен това, някои маркери за съотношение VLDL/LDL показват противоположни асоциации между хора на средна и по-възрастна възраст.

Фигура 3: Това е т.нар. Манхатънска диаграма, която се използва често в изследвания на асоциации в целия геном (GWAS), за да се покаже значимостта на генетичните асоциации в целия геном. В този случай тя показва връзката между метаболитите и предишни/нововъзникващи заболявания

Специфични/споделени метаболити съществуват в много човешки фенотипове, като липопротеините/липидите, мастните киселини и свързаните с тях съотношения допринасят за най-много асоциации.

Проучването обхваща също 991 фенотипа, свързани със здравето, и 2151 фенотипа, получени при образни изследвания, като идентифицира общо 73 639 значими асоциации. Сред тях са открити 62 887 двойки асоциации за фенотипове, свързани със здравето, предимно в двете основни категории – диета и хранителни предпочитания, както и телесни измервания.

Например, броят на ретикулоцитите с високо разсейване на светлината е свързан с цели 278 метаболита, от които делът на омега-6 мастните киселини (омега-6%) е значително отрицателно корелиран, което отразява тясната връзка между липидния състав и хематопоетичните маркери (Фигура 4).

Общо 10 752 асоциации са открити за фенотипове, получени при образни изследвания, като най-голям брой асоциации са свързани със сърдечната и аортната функция. По-конкретно, плазменият креатинин е значително свързан с характеристиките на бъбречната ЯМР, а делът на триглицеридите в най-голямата HDL частица (XL-HDL-TG%) е тясно свързан с фенотипите на коремните органи. При образна диагностика на мозъка, гликопротеиновите ацетилни групи и ненаситените мастни киселини са свързани с множество субкортикални обемни измервания. Като цяло, липидните компоненти на липопротеините, включително липидите, мастните киселини и техните съотношения, допринасят за най-много асоциации.

Фигура 4: Манхатънска диаграма на асоциациите между метаболитите и фенотипите, свързани със здравето

Метаболитните разлики могат да възникнат преди диагностицирането на някои заболявания, а хората на средна и по-възрастна възраст могат да претърпят две основни промени.

Чрез вложени контролирани проучвания, изследователите систематично са картографирали промените в метаболитите в рамките на 15 години преди началото на заболяването и са установили, че над 50% от метаболитните показатели показват разлики 10 години или дори по-рано преди диагностицирането на заболяването, като промените в ненаситеността на мастните киселини са по-концентрирани в рамките на петте години преди началото на заболяването.

Например аномалии в дела на големите LDL триглицериди (L-LDL-TG%) в кръвната повърхност са наблюдавани 10 години предварително за над 240 заболявания, което предоставя потенциал за ранно предупреждение за заболяването.

За да разкрият динамичните промени в метаболизма с възрастта, изследователският екип използва DE-SWAN анализ и установи, че плазмените метаболити претърпяват "скаловидни" промени в две ключови възрастови точки: 46 и 64 години. Това предполага, че метаболомът може да претърпи два систематични етапа на ремоделиране в средна и напреднала възраст. Тези открития не само предоставят насоки за разбиране на механизмите на стареене, но и осигуряват основа за специфични за възрастта стратегии за управление на здравето и интервенция (Фигура 5).

Фигура 5: Промени в плазмените метаболити с възрастта и ключови пикове, идентифицирани чрез DE-SWAN

Конструиране на метаболитен рисков рейтинг за подпомагане на диференциалната диагноза в целия спектър от човешки заболявания

В областта на диагностиката и прогнозирането на заболяванията, екипът е конструирал оценка на метаболитния риск (MetRS - metabolic risk score), използвайки методи на машинно обучение (Фигура 6).

Използвайки 10-кратна кръстосана валидация за моделиране и валидиране, проучването е въвело най-важните 1% (най-важните 30, класирани по важност въз основа на обучителния набор) от ключови метаболитни показатели в модела LightGBM, за да конструира класацията на риска.

В комбинация с възрастта и пола, класацията е постигнала отлични резултати (AUC > 0.8) при диагностицирането и прогнозирането на 94 предшестващи заболявания и 81 нововъзникващи заболявания във валидационния набор.

Например оценката на метаболитния риск е постигнала AUC над 0.9 за прогнозиране на диабетна ретинопатия и диабетна бъбречна недостатъчност, демонстрирайки потенциала му за ранно идентифициране на основни хронични заболявания. Проучването е идентифицирало креатинина, гликопротеиновите ацетилни групи и албумина като ключови метаболити за диагностициране и прогнозиране на множество заболявания.

Пояснения за някои термини

Бинарната, двоичната или дихотомната класификация е задачата за класифициране на елементите от дадено множество в две групи (предсказвайки към коя група принадлежи всеки елемент от множеството) въз основа на някакво правило за класификация.

ROC кривата е графика, която визуализира оценката на качеството на двоична класификация. Тя показва връзката между дела на обектите, правилно класифицирани като носещи дадена характеристика (истински процент на положителни резултати, TPR (True Positive Rate), известен също като чувствителност на класификационния алгоритъм) и дела на обектите, неправилно класифицирани като носещи характеристиката (процент на фалшиви положителни резултати, FPR (False Positive Rate), известен също като специфичност на класификационния алгоритъм), когато прагът на правилото за вземане на решение се променя. Известна още като крива на грешките.

Количествената интерпретация на ROC кривите дава площта под кривата AUC (Area Under the Curve), площта, оградена от ROC кривата, и оста на процента на фалшиви положителни резултати. Колкото по-висок е показателят AUC, толкова по-добър е класификаторът, като AUC = 1.0 е перфектен класификатор и AUC = 0.5 показва, че избраният метод за класификация е неподходящ (еквивалентен на случайно предположение).

Получените резултати (AUC=0.8 и AUC=0.9) показват много силна положителна корелация между двете променливи ( ключовите метаболитни показатели и нововъзникващи и хронични заболявания).

Фигура 6: Ефективност на прогнозиране на нововъзникващи заболявания и класиране на важни метаболити

Проведеното най-голямо генетично проучване на плазмения метаболом до момента осигурява научна основа за прецизна медицина.

По отношение на механистичното изследване, проучването комбинира проучвания за асоциация в целия геном с Менделов рандомизационен анализ, за ​​да идентифицира 454 двойки потенциално причинно-следствени връзки метаболит-заболяване, 402 от които са подкрепени от генетичен колокализационен анализ (Фигура 7).

Например нивата на албумин са положително корелирани със заболявания като хронично бъбречно заболяване и улцерозен колит, докато делът на свободния холестерол в малките HDL частици (S-HDL-FC%) показа значителен защитен ефект. Локусът PCSK9 играе ключова роля в метаболизма на LDL/VLDL и коронарната болест на сърцето, предоставяйки насоки за разработване на нови лекарствени мишени.

Менделовата рандомизация (MR) е епидемиологичен метод, който използва генетични варианти като инструментални променливи, за да установи причинно-следствена връзка между модифицируема експозиция (като фактори на начина на живот) и резултат (като заболяване). Подобно е на рандомизирано контролирано проучване и помага за преодоляване на объркващи фактори и обратна причинно - следствена връзка, използвайки случайното наследяване на генетичен материал, който е малко вероятно да е свързан с други фактори. Анализът се основава на три ключови предположения: генетичният вариант трябва да е свързан с експозицията, не трябва да е свързан с объркващи фактори и трябва да влияе на резултата само чрез експозицията.

Фигура 7: Метаболитни генетични асоциации

През същия период екипът провежда най-голямото генетично проучване на плазмения метаболом до момента, като систематично интегрира данни за метаболома, целия геном и целия екзом (пълният набор от протеино-кодиращи региони (екзони) в генома), измервайки въздействието на често срещаните и редки мутации върху нивата на метаболитите и характеризирайки сложната генетична структура на метаболитите и свързаните с тях съотношения, осигурявайки научна основа за прецизна медицина, базирана на генетични механизми (Фигура 8) .

Фигура 8: Въведение в анализа на асоциациите на метаболитите в целия геном

Чрез проучване на асоциациите в целия геном на 189 846 субекта с европейски произход, екипът открива 24 438 независими асоциации вариант-метаболит, които са валидирани във външни кохортни данни. Финото картографиране допълнително идентифицира 3610 потенциални причинно-следствени асоциации, 785 от които са новосъобщени за първи път.

Проучването открива и 2948 асоциации ген-метаболит чрез анализ на секвениране на целия екзом на 197 774 субекта с европейски произход, подчертавайки важния принос на редките кодиращи варианти, независими от често срещаните варианти. Генетичната архитектура на плазмените нива на метаболити има плейотропни и полигенни характеристики, със средна наследственост от 12,32% (Фигура 9).

Фигура 9: Манхатънска диаграма на асоциацията на метаболитите в целия геном

Проучването, използващо генетичен анализ, идентифицира 72 538 двойки метаболит-заболяване със споделени генетични регулаторни механизми.

Двупосочният Менделов рандомизационен анализ допълнително идентифицира 36 двойки метаболит-заболяване с потенциални причинно-следствени връзки. Сред тях екипът за първи път открива, че плазмените нива на ацетат са отрицателно корелирани с риска от предсърдно мъждене и трептене, и че вариантът rs4766897 в гена ACAD10 може да бъде ключов в случая.

Тези открития предоставят генетични доказателства за разбирането на ролята на метаболизма в развитието на заболяванията и се очаква да осигурят потенциални биомаркери за клинична диагностика и лечение, както и за разработване на нови лекарства.

Университетът Фудан е ангажиран с популяризирането на новата изследователска парадигма AI4S, като дава пълна сила на нейните всеобхватни предимства в науката, медицината и инженерството, премахва дисциплинарните бариери и стимулира съвместните иновации в медицината и различни области.

Технологиите за големи данни и изкуствен интелект разкриоват широки перспективи за интелигентно здравеопазване и прецизна диагностика и лечение и са от голямо значение за подобряване на качеството на научните изследвания, ръководени от клиничните нужди.

Тези две метаболомични изследвания върху човешкото здраве и болести са нови изследвания след протеомната карта на професор Ю Дзинтай от катедрата по неврология на болница Хуашан и мултидисциплинарния екип за кръстосана интеграция на мозъка във Фудан.

Те предоставят научна основа за изследване на механизмите на заболяванията, извличане на биомаркери и откриване на нови терапевтични цели и ще улеснят ранното откриване, точната диагноза и персонализираното лечение на заболяванията. В бъдеще екипът ще интегрира допълнително настоящите мулти-омични биомедицински големи данни, като генетика, протеини и метаболизъм, и ще проучи задълбочено механизмите на взаимодействие между различните омични методи, за да положи солидна основа за развитието на прецизната медицина.

Справка: 

You, J., Cui, XH., Chen, YL. et al. Mapping the plasma metabolome to human health and disease in 274,241 adults. Nat Metab (2025). https://doi.org/10.1038/s42255-025-01371-1 

Qiang, YX., Wang, YX., He, XY. et al. Genetic architecture of plasma metabolome in 254,825 individuals. Nat Commun 16, 8272 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-62126-w 

Източници

Chinese scientists create atlas linking blood metabolites to human diseases, Xinhua 

AI empowers! Huashan Hospital's Yujintai Hospital, in collaboration with a multidisciplinary brain-inspired research team from Fudan University, has mapped the human metabolome for health and disease for the first time, enabling predictions of hundreds of diseases, Huashan Hospital

Виж още за:
    Най-важното
    Всички новини

    Още от Медицина

    Коментари

    За писането на коментар е необходима регистрация.
    Моля, регистрирайте се от TУК!
    Ако вече имате регистрация, натиснете ТУК!

    Няма коментари към тази новина !