Изследователи доказаха, че често срещаните чернодробни заболявания не се причиняват от възпалителна клетъчна смърт, както се смяташе досега. Това откритие разрешава дългогодишен спор в гастроентерологията и сочи нова посока за лечение.
Екипът на изследването разглежда хепатит В и неалкохолна мастна чернодробна болест - две чернодробни заболявания, които засягат милиарди хора по света, за да открие какво стимулира тяхното развитие.
Тяхното изненадващо откритие - че чернодробните клетки са неспособни да претърпят възпалителен тип клетъчна смърт, известен като "некроптоза" - решава ключови нерешени въпроси в областта и ще насочи разработването на нови терапевтични интервенции.
Проба от чернодробна тъкан показва типичните белези на чернодробно заболяване, въпреки липсата на ключов ген, необходим за некроптозата. Запълнените с мазнини хепатоцити (жълто) и натрупването на колаген (червено) съответстват на фиброза и мастно чернодробно заболяване. Кредит: WEHI
Накратко
- Изследователите от WEHI (Walter and Eliza Hall Institute - Институт "Уолтър и Елиза Хол") за първи път разкриват, че важен тип чернодробни клетки не могат да претърпят некроптоза, което елиминира този тип клетъчна смърт като фактор за често срещани чернодробни заболявания
- Изненадващите открития определят ролята и значението на некроптозата при нераковите заболявания на черния дроб, които засягат милиарди хора по света
- Резултатите ще помогнат за разработването на нови стратегии за лечение на тези чернодробни заболявания
- Констатациите, публикувани в списание Gastroenterology, дават яснота за силно дискутираната роля на некроптозата в развитието на чернодробните патологии и осигуряват фундаментални прозрения, които да насочат бъдещите предклинични и клинични проучвания в нова посока.
Проучването е ръководено от главния изследовател д-р Марсел Доерфлингер, бившия докторант на WEHI д-р Саймън Престън и главния изследовател професор Марк Пелегрини, в сътрудничество с изследователи от Института за инфекции и имунитет "Питър Дохърти" и Университета на Куинсланд.
Увреждане на черния дроб
Заболяванията на черния дроб са сериозна и нарастваща тежест за здравето в световен мащаб. Неалкохолната мастна чернодробна болест е най-разпространеното чернодробно заболяване в света и се среща при около 25% от населението на планетата, докато 296 милиона души по света имат хепатит В.
Досега изследователите смятаха, че некроптозата е от съществено значение за развитието на тези заболявания. Оставаше обаче неясно дали този вид клетъчна смърт се случва в клетките на черния дроб или в имунните клетки, които са навлезли в черния дроб в отговор на инфекции или увреждания, свързани с храненето.
"Постарахме се да преодолеем тази празнина в изследванията и да определим ролята и значението на некроптозата при често срещаните чернодробни заболявания", коментира ръководителят на изследването д-р Марсел Доерфлингер (Marcel Doerflinger).
Изследователите използват няколко предклинични генетични модела на чернодробни заболявания, включително неалкохолна мастна чернодробна болест и нейната напреднала форма - неалкохолен стеатохепатит, както и хепатит В.
Екипът изтрива ключови гени, необходими за некроптозата, от чернодробни клетки, известни като "хепатоцити", за да наблюдава ефекта върху развитието на заболяването.
Те откриват, че заличаването на тези гени има малък ефект, като развитието на болестта е сравнимо с това на нормалните хепатоцити - клетките, основно изграждащи черния дроб. Това разкрива, че некроптозата не участва в развитието на тези чернодробни патологии.
"Черният дроб е жизненоважен орган поради функцията си в метаболизма и детоксикацията на организма", обяснява д-р Доерфлингер.
"Не е ясно защо некроптозата е потисната в чернодробната тъкан, но ние предполагаме, че това може да се дължи на факта, че черният дроб постоянно се къпе в некроптотични сигнали, като например продукти от чревни микроби, така че ограничаването на некроптозата може потенциално да предпази черния дроб от прекомерно възпаление."
Молекулярни механизми
Изследването разкрива и молекулярните механизми, отговорни за неспособността на чернодробните клетки да претърпят некроптоза.
След генетично профилиране на проби от човешка чернодробна тъкан екипът открива, че хепатоцитите не могат да произвеждат критичен протеин, необходим за некроптозата - RIPK3.
Производството на протеина RIPK3 е ограничено на генетично ниво, където генът RIPK3 е блокиран чрез вид епигенетична модификация, известна като "метилиране".
"Метилирането действа като генетична блокада, като пречи на механизмите за производство на протеини в организма да се свържат с ДНК и да изградят протеина RIPK3", посочва д-р Доерфлингер.
"В резултат на това, без този важен протеин да изпълнява своята некроптотична функция, пътят на клетъчната смърт не може да бъде иницииран."
Д-р Доерфлингер заяви, че нараства динамиката в разработването на инхибитори на RIPK3 за потенциално лечение на чернодробни заболявания, но потенциалната им клинична приложимост е ограничена от липсата на фундаментални познания.
"Тези констатации са централна част от данните, които отговарят на много въпроси без отговор в областта, които ще насочат бъдещите предклинични изпитвания и клинични проучвания в тази насока", коментира д-р Доерфлингер.
Справка: “Epigenetic Silencing of RIPK3 in Hepatocytes Prevents MLKL-mediated Necroptosis From Contributing to Liver Pathologies” by Simon P. Preston, Michael D. Stutz, Cody C. Allison, Ueli Nachbur, Quentin Gouil, Bang Manh Tran, Valerie Duvivier, Philip Arandjelovic, James P. Cooney, Liana Mackiewicz, Yanxiang Meng, Jan Schaefer, Stefanie M. Bader, Hongke Peng, Zina Valaydon, Pravin Rajasekaran, Charlie Jennison, Sash Lopaticki, Ann Farrell, Marno Ryan, Jess Howell, Catherine Croagh, Denuja Karunakaran, Carole Schuster-Klein, James M. Murphy, Theodora Fifis, Christopher Christophi, Elizabeth Vincan, Marnie E. Blewitt, Alexander Thompson, Justin A. Boddey, Marcel Doerflinger and Marc Pellegrini, 26 August 2022, Gastroenterology.
DOI: 10.1053/j.gastro.2022.08.040
Източник: Dodging Death: Scientists Overturn Long-Standing Liver Disease Beliefs
University Of Queensland
Още по темата
Медицина
Пет нови случая на жълтеница са свързани с добавки и чайове от куркума
Животът
Самотата и нещастието ускоряват стареенето повече от пушенето
Медицина
Аспиринът: сърдечна недостатъчност, смърт сред първите 5 причини, поради които може да бъде по-опасен, отколкото полезен
Коментари
Моля, регистрирайте се от TУК!
Ако вече имате регистрация, натиснете ТУК!
Няма коментари към тази новина !
Последни коментари