03 декември 2022
Категории
  •  Космос
  •  Физика
  •  Науки за земята
  •  Биология
  •  Медицина
  •  Математика
  •  Научни дискусии
  •  Разни
FACEBOOK

Химия на чудесата: Един клик - и молекулите се свързват заедно

| ПОСЛЕДНА ПРОМЯНА 05 октомври 2022 в 13:02 30700
Кредит: The Nobel Prize in Chemistry 2022

Понякога простите отговори са най-добри. Бари Шарплес и Мортен Мелдал са удостоени с Нобелова награда за химия за 2022 г., защото въвеждат химията в епохата на функционализма и полагат основите на клик химията. Те си поделят наградата с Каролин Бертоци, която извежда клик химията в ново измерение и започва да я използва за картографиране на клетките. Нейните биоортогонални реакции сега допринасят за по-целенасочено лечение на рак, наред с много други приложения.

Още от зараждането на съвременната химия през XVIII век много химици са използвали природата като модел за подражание. Самият живот е най-доброто доказателство за върховната способност на природата да създава химическа сложност. Великолепните молекулярни структури, открити в растенията, микроорганизмите и животните, са подтикнали изследователите да се опитат да конструират същите молекули по изкуствен начин. Имитирането на природни молекули често е било важна част и от разработването на фармацевтични продукти, тъй като много от тях са били вдъхновени от природни вещества.

Натрупаните през вековете знания в областта на химията са доказали своята стойност. Използвайки усъвършенстваните инструменти, които са разработили, химиците вече могат да създават най-удивителните молекули в своите лаборатории. Един от предизвикателните проблеми обаче е, че сложните молекули трябва да се изграждат на много етапи, като при всеки етап се създават нежелани странични продукти - понякога повече, а понякога по-малко. Тези странични продукти трябва да бъдат отстранени, за да може процесът да продължи, а при сложните конструкции загубата на материал може да бъде толкова голяма, че да не остане почти нищо. Химиците често постигат своите сложни цели, но пътят до тях може да отнеме много време и да е скъп. Нобеловата награда за химия за 2022 г. е за намиране на нови химически идеали и за даване на предимство на простотата и функционалността.

Химията навлиза в ерата на функционализма

Бари Шарплес, на когото сега се присъжда втората Нобелова награда за химия, е този, който даде старта на новата насока в химията. Около началото на века той създава понятието "click chemistry" (клик химия) за функционална форма на химията, при която молекулярните градивни елементи се свързват бързо и ефективно. Нещата се развиват лавинообразно, когато Мортен Мелдал и Бари Шарплес - независимо един от друг откриват това, което се превръща в перлата в короната на клик химията: катализираното от мед азид-алкиново циклоприсъединяване (copper catalysed azide-alkyne cycloaddition).

Каролин Бертоци разработва реакции тип "клик", които могат да се използват в живи организми. Нейните биоортогонални реакции - които протичат без да нарушават нормалния химичен състав на клетката - се използват в световен мащаб за картографиране на функционирането на клетките. Някои изследователи сега проучват как тези реакции могат да се използват за диагностициране и лечение на рак - нещо, към което ще се върнем. Нека сега проследим първата от двете нишки, които водят до Нобеловата награда за химия за 2022 г.

Шарплес смята, че химиците се нуждаят от нови идеали

Началото е през 2001 г., същата година, в която Бари Шарплес получава първата си Нобелова награда за химия. Това се случва, когато в едно научно списание той се застъпва за нов и минималистичен подход в химията. Според него е време химиците да спрат да имитират природни молекули. Това често водело до молекулярни конструкции, които са много трудни за овладяване, което е пречка за разработването на нови фармацевтични продукти.

Ако в природата бъде открит потенциален фармацевтичен продукт, често могат да бъдат произведени малки количества от веществото за in vitro тестове и клинични изпитвания. Ако обаче на по-късен етап е необходимо промишлено производство, е необходимо много по-високо ниво на производствена ефективност. Шарплес използва като пример мощен антибиотик - меропенем. За да се намери начин за широкомащабно производство на молекулата, са били необходими шест години работа по химическата разработка.

Разработването на молекули е скъпо

Според Бари Шарплес една от спънките за химиците са връзките между въглеродните атоми, които са толкова важни за химията на живота. По принцип всички биомолекули имат верига от свързани въглеродни атоми. Животът е развил методи за създаването им, но това се оказва изключително трудно за химиците. Причината за това е, че въглеродните атоми от различни молекули често нямат химически стимул да образуват връзки помежду си, затова трябва да бъдат изкуствено активирани. Това активиране често води до многобройни нежелани странични реакции и до скъпоструващи загуби на материал.

Вместо да се опитва да накара нежелаещите да реагират помежду си въглеродни атоми, Бари Шарплес насърчава колегите си да започнат с по-малки молекули, които вече имат пълна въглеродна рамка. Тези прости молекули могат да бъдат свързани помежду си с помощта на мостове от азотни или кислородни атоми, които са по-лесни за контролиране. Ако химиците изберат прости реакции - при които има силен вътрешен стимул за свързване на молекулите - те избягват много от страничните реакции, като загубата на материал е минимална.

Клик химия - функционална зелена химия с огромен потенциал

Бари Шарплес нарича този надежден метод за изграждане на молекули "клик химия", като казва, че дори ако клик химията не може да осигури точни копия на естествените молекули, ще бъде възможно да се намерят молекули, които изпълняват същите функции. Комбинирането на прости химически градивни елементи позволява създаването на почти безкрайно разнообразие от молекули, така че той е убеден, че клик-химията може да генерира фармацевтични продукти, които са толкова подходящи за целта, колкото и тези, които се срещат в природата, и които могат да се произвеждат в промишлен мащаб.

В публикацията си от 2001 г. Шарплес изброява няколко критерия, които трябва да бъдат изпълнени, за да може една химична реакция да се нарече клик химия. Един от тях е реакцията да може да протича в присъствието на кислород и във вода, която е евтин и екологичен разтворител. Той също така дава примери за няколко съществуващи реакции, които според него отговарят на новите идеи, които е изложил. Никой обаче все още не е знаел за брилянтната реакция, която сега се е превърнала в почти синоним на клик химията - катализираното от мед азид-алкиново циклоприсъединяване. Тя щяла да бъде открита в една лаборатория в Дания.

Мелдал открива неочаквано вещество 

Голяма част от решаващите научни постижения се случват, когато изследователите най-малко ги очакват, и това е случаят с Мортен Мелдал. В началото на този век разработва методи за откриване на потенциални фармацевтични вещества. Той конструира огромни молекулярни библиотеки, които могат да включват стотици хиляди различни вещества, и след това ги проверява, за да види дали някое от тях може да блокира патогенни процеси.

Един ден той и колегите му провеждат чисто рутинна реакция. Целта им е била да реагират с ацилхалогенид на алкин. Реакцията обикновено протича гладко, стига химиците да добавят малко медни йони и може би щипка паладий като катализатори. Но когато Мелдал анализирал случващото се в реакционния съд, открива нещо неочаквано. Оказало се, че алкинът е реагирал с грешния край на молекулата на ацилхалогенида. В противоположния край имало химическа група, наречена азид (илюстрирана вляво). Заедно с алкина азидът създава пръстеновидна структура - триазол.

Тази реакция е нещо специално

Хората, които разбират малко от химия, може би знаят, че триазолите са полезни химични структури - те са стабилни и се срещат в някои фармацевтични продукти, багрила и селскостопански химикали, наред с други неща. Тъй като триазолите са желани химически градивни елементи, изследователите преди това са се опитвали да ги създадат от алкини и азиди, но това е водело до нежелани странични продукти. Мортен Мелдал осъзнава, че медните йони контролират реакцията, така че по принцип се образува само едно вещество. Дори ацилхалогенидът, който наистина би трябвало да се свърже с алкина, остава почти непокътнат в съда. Следователно за Мелдал е било очевидно, че реакцията между азида и алкина е нещо изключително.

За първи път той представя откритието си на симпозиум в Сан Диего през юни 2001 г. През следващата 2002 г. публикува статия в научно списание, в която показва, че реакцията може да се използва за свързване на множество различни молекули.

Молекулите се свързват бързо и ефективно

Същата година - независимо от Мортен Мелдал - Бари Шарплес публикува статия за катализираната от мед реакция между азиди и алкини, като показва, че реакцията работи във вода и е надеждна. Той я описва като "идеална" клик реакция. Азидът е като натоварена пружина, при която силата се освобождава от медния йон. Процесът е надежден и Шарплес предлага химиците да използват реакцията за лесно свързване на различни молекули. Той определи потенциала ѝ като огромен.

Сега е ясно, че е бил прав. Ако химиците искат да свържат две различни молекули, те вече могат сравнително лесно да въведат азид в едната молекула и алкин в другата. След това те свързват молекулите с помощта на няколко медни йона.

 "Клик" реакциите могат да се използват за създаване на нови материали

Тази простота води до това, че реакцията става изключително популярна както в изследователските лаборатории, така и в промишлените разработки. Наред с други неща, клик- реакциите улесняват производството на нови материали, които са подходящи за целта. Ако производителят добави азид, който може да се кликне, към пластмаса или влакно, промяната на материала на по-късен етап е лесна. Възможно е да се кликнат вещества, които провеждат електричество, улавят слънчевата светлина, са антибактериални, предпазват от ултравиолетово излъчване или имат други желани свойства. Омекотителите също могат да бъдат вградени в пластмасите, така че да не изтичат по-късно. Във фармацевтичните изследвания клик-химията се използва за производство и оптимизиране на вещества, които потенциално могат да се превърнат във фармацевтични продукти.

Съществуват много примери за това какво може да се постигне чрез клик-химия. Нещо, което Бари Шарплес не е предвидил, обаче, е, че тя ще се използва при живи същества. Това е втората част от историята за Нобеловата награда за химия за 2022 г.

Бертоци започва да изследва неуловимите въглехидрати

Тази нишка започва през 90-те години на ХХ век, когато биохимията и молекулярната биология търпят експлозивен напредък. Използвайки нови методи в молекулярната биология, изследователи от цял свят картографират гени и протеини в опитите си да разберат как работят клетките. В тази област цари пионерски дух и всеки ден се генерират нови знания за области, които някога са били terra incognita. На една група молекули обаче не бе обърнато почти никакво внимание: гликаните. Това са сложни въглехидрати, изградени от различни видове захар, които често се намират на повърхността на протеините и клетките.

Те играят важна роля в много биологични процеси, например когато вирусите заразяват клетките или когато се активира имунната система. Следователно гликаните са интересни молекули, но проблемът бе, че новите инструменти за молекулярна биология не могат да се използват за тяхното изучаване. Затова всеки, който иска да разбере как действат гликаните, е изправен пред огромно предизвикателство. Само няколко изследователи са били готови да се опитат да изкачат тази планина - и един от тях е Каролин Бертоци. Бертоци има блестяща идея...

В началото на 90-те години на миналия век Каролин Бертоци започва да картографира гликан, който привлича имунните клетки към лимфните възли. Липсата на ефикасни инструменти означава, че са необходими четири години, за да се разбере как функционира гликанът. Този труден процес я кара да мечтае за нещо по-добро - и тя има идея. По време на семинар слуша един германски учен, който обяснява как е успял да накара клетките да произвеждат неестествен вариант на сиалова киселина, една от захарите, които изграждат гликаните. Затова Бертоци започнала да се чуди дали не може да използва подобен метод, за да накара клетките да произвеждат сиалова киселина с един вид химична дръжка. Ако клетките успеят да включат модифицираната сиалова киселина в различни гликани, тя ще може да използва химическата дръжка, за да ги картографира. Тя би могла например да прикрепи флуоресцентна молекула към дръжката. Излъчваната светлина би разкрила къде в клетката са скрити гликаните.

Това е началото на дълга и целенасочена работа по разработката. Бертоци започва да търси в научната литература химически дръжки и химическа реакция, които да използва. Това не е било лесна задача, защото дръжката не трябва да реагира с нито едно друго вещество в клетката. Тя трябва да е нечувствителна към абсолютно всичко, освен към молекулите, които тя ще свърже с дръжката. Тя въведе термин за това: реакцията между дръжката и флуоресцентната молекула трябва да бъде биоортогонална.

...и да успява да накара скритите гликани да се разкрият

Накратко казано, през 1997 г. Каролин Бертоци успява да докаже, че идеята ѝ наистина работи. Следващият пробив настъпва през 2000 г., когато тя открива оптималната химическа дръжка: азид. Тя модифицирала една известна реакция - реакцията на Щаудингер - по гениален начин и я използвала, за да свърже флуоресцентна молекула с азида, който въвежда в гликаните на клетките. Тъй като азидът не влияе на клетките, той може да бъде въведен дори в живи същества.

С това тя вече е направила значим принос в биохимията. С малко химическа креативност нейната модифицирана реакция на Щаудингер може да се използва за картографиране на клетките по различни начини, но Бертоци все още не е доволна. Тя осъзнава, че използваната от нея химическа дръжка - азидът - може да даде още много.

Вдъхва нов живот на една стара реакция

По това време сред химиците се разпространява информацията за новата клик химия на Мортен Мелдал и Бари Шарплес, така че Каролин Бертоци е наясно, че нейната дръжка - азидът - може бързо да кликне върху алкин, стига да има налични медни йони. Проблемът е, че медта е токсична за живите същества. Така че тя отново започва да се рови дълбоко в литературата и открива, че още през 1961 г. е доказано, че азидите и алкините могат да реагират по почти експлозивен начин - без помощта на медта - ако алкинът е принуден да влезе в пръстеновидна химична структура. Напрежението създава толкова много енергия, че реакцията протича гладко.

Реакцията работи добре, когато изследователката я тества в клетки. През 2004 г. тя публикува безмедната клик-реакция, наречена стимулирано от щама алкин-азидно циклоприсъединяване - и след това демонстрира, че тя може да се използва за проследяване на гликани (вж. илюстрацията по-горе).

Клик реакциите осветяват клетката

Този крайъгълен камък е и началото на нещо много по-голямо. Каролин Бертоци продължава да усъвършенства своята клик-реакция, така че тя да работи още по-добре в клетъчна среда. Успоредно с това тя и много други изследователи използват тези реакции, за да изследват как биомолекулите взаимодействат в клетките и да изучават болестни процеси.

Една от областите, върху които Бертоци се фокусира, са гликаните на повърхността на туморните клетки. Проучванията ѝ са довели до прозрението, че някои гликани изглежда предпазват туморите от имунната система на организма, тъй като карат имунните клетки да се изключат. За да блокират този защитен механизъм, Бертоци и нейните колеги са създали нов вид биологично лекарство. Те са присъединили гликан-специфично антитяло към ензими, които разграждат гликаните на повърхността на туморните клетки. Този фармацевтичен продукт сега се тества в клинични изпитвания върху хора с напреднал рак.

Много изследователи също така са започнали да разработват кликащи антитела, които са насочени към редица тумори. След като антителата се прикрепят към тумора, се инжектира втора молекула, която се свързва с антитялото. Например това може да бъде радиоизотоп, който може да се използва за проследяване на тумори с помощта на PET скенер или който може да насочи смъртоносна доза радиация към раковите клетки.

Елегантно, умно и новаторско, но най-вече полезно

Все още не знаем дали тези нови терапии ще проработят - но едно е ясно: изследванията току-що са са се докоснали до огромния потенциал на клик химията и биоортогоналната химия. Когато Бари Шарплес изнася първата си Нобелова лекция в Стокхолм през 2001 г., той разказва за детството си, което е било оцветено от простите ценности на квакерите и е повлияло на идеалите му. Той каза:

"Елегантно" и "умно" бяха химическите похвали, които избирах, когато започнах да да се занимавам с научни изследвания, както сега "новаторство" е висока оценка. Може би квакерите са са отговорни за това, че ценя най-много "полезното".

И четирите похвални думи са необходими, за да се отдаде дължимото на химията, за която той, Каролин Бертоци и Мортен Мелдал са положили основите. Освен че е елегантна, умна, нова и полезна, тя носи и най-голямата полза за човечеството.

Източник: Their functional chemistry works wonders

Science Editors: Peter Brzezinski, Olof Ramström, Johan Åqvist, the Nobel Committee for Chemistry
Text: Ann Fernholm
Translator: Clare Barnes
Illustrations: ©Johan Jarnestad/The Royal Swedish Academy of Sciences
Editor: Marianne Nordenlöw
©The Royal Swedish Academy of Sciences


Няма коментари към тази новина !

 
Още от : Физика
Всички текстове и изображения публикувани в OffNews.bg са собственост на "Офф Медия" АД и са под закрила на "Закона за авторското право и сродните им права". Използването и публикуването на част или цялото съдържание на сайта без разрешение на "Офф Медия" АД е забранено.