Въпросът, на който голяма част от генетиката се стреми да отговори, е по какъв начин гените ни определят появата на нашите черти. Някои хора имат червена коса, други са руси.
Същевременно някои умират на 30-годишна възраст от болестта на Хънтингтън, докато възрастта на други надхвърля столетие.
Определянето на частите от генома зад една или друга фенотипна черта може да спомогне за създаването на по-добри форми на лечение и предотвратяване на потенциални здравни рискове в бъдеще, както и да хвърли повече светлина върху еволюционните процеси.
За някои черти връзката с определени гени е вече добре установена: мутации в единствен ген се свързват например със състояния като сърповидно-клетъчната анемия или кистозната фиброза.
Но за съжаление на почитателите на лесните отговори, този тип отчетливи зависимости се оказват по-скоро изключение, пише Вероника Грийнуд (Veronique Greenwood) в Quanta.
Причините зад множество черти — от това колко сте високи до податливостта ви към шизофренни разстройства, са доста по-сложни и разпръснати. Всъщност може да се окаже, че са толкова сложни, че дори целият геном взема участие във формирането на чертите — идея, поставена в теоретични рамки едва миналата година.
Преди близо 15 години генетиците започнаха да събират днк проби от хиляди лица, споделящи общи черти, в търсене на сходства в техните генетични последователности (т. нар. genome-wide association study). Това, на което те се натъкнаха първоначално, беше необходимостта от голям брой участници за получаването на статистически значими резултати — едно скорошно GWAS проучване, проверяващо корелациите между генетичните особености и безсънието, например включи повече от един милион изследвани лица. В проучване след проучване дори най-значимите генетични връзки се оказва, че имат изненадващо нисък размер на ефекта. Изводите на изследователите, намерили отражение в т. нар. полигенетична хипотеза, били, че множество локуси, или места, в генома имат влияние върху чертите, като всеки от тях прави скромен принос (даден ген може да съдържа няколко локуса, където настъпването на мутации може да доведе до настъпването на забележими промени във фенотипа).
Колко локуса би могло да включва тази “множественост” не е определено с точност. Според един от ранните опити за картографиране на генома (genetic mapping) от 1999 г. “голям брой локуси (вероятно повече от 15) може да допринасят за риска от аутизъм”, припомня си Джонатан Притчард (Jonathan Pritchard), генетик в Станфордския университет. Когато навремето научил за резултатите, броят му се сторил голям.
С течение на времето обаче броят, считан от изследователите за “голям”, бързо се променил. Притчард и негови колеги публикуват проучване по този въпрос миналата година в Cell, което за отрицателно време предизвиква лавина от враждебни отзиви, но също така и предпазливо съгласие от мнозина други. Авторите описват т. нар. омнигенетичен модел за възникването на сложните черти. Основавайки се на резултатите от GWAS анализи на три заболявания, те стигат до извода, че в типовете клетки, засягащи заболяванията, не допринасят 15 или 100, а всъщност всички гени. Авторите предполагат, че за някои черти “множество” локуси би могло да означава повече от 100 000.
Реакциите са бурни. “Резултатите предизвикаха голяма дискусия”, споделя Барбара Франк (Barbara Franke), която е генетик в Университета Радбауд в Холандия и изследва Синдрома за дефицит на вниманието и хиперактивност (Attention deficit hyperactivity disorder). Журналът по психиатрия и мозъчна наука дори излиза със специален брой,посветен изцяло на отговори на предложения модел. Някои критикуват самото име, докато според други моделът е просто продължение на предишни идеи. Постепенно обаче резултатите си проправят път и биват цитирани от мнозина в научната общност.
Безкрайност от малки влияния
Произходът на тази идея се корени в доста скромно наблюдение — ако погледнете областите от генома, в които GWAS анализите определят принос към отделните черти, може да установите изненадващо равномерното им разпределение. Притчард и колегите му проучват локуси, допринасящи за височината при хората. “Осъзнахме, че сигналите за височината обхващат почти целия геном”, споделя той. Ако геномът се уподоби на дълга поредица от лампички и всяка част, свързана с височината, се освети, навярно повече от 100 000 светлини биха се появили. Този резултат контрастира остро с обичайното очакване анализът да доведе до слабо разпръснат набор от последователности.
Когато погледнали GWAS резултатите за шизофренията, ревматоидния артрит и болестта на Крон, изследователите установили нещо неочаквано. Според разбиранията ни към настоящия момент заболяванията обичайно възникват поради неизправност в ключови биологични пътища. В зависимост от заболяването, може да се стигне например до прекомерна активност на имунните клетки или до свръхпроизводството на хормони. Може да се очаква локусите, търсени с GWAS, да се открият в гени от съответните пътища. И бихте очаквали въпросните гени да се активират конкретно в типовете клетки, свързани със заболяването: имунни клеки при автоимунните заболявания, мозъчни клетки при психиатричните разстройства или клетките на панкреаса при диабета, например.
Но когато учените погледнали съответните клетки, сравнителна част от областите се оказали извън тези гени. Те по-скоро се откривали в гени, експресирани в почти всяка клетка на тялото — т.е. имащи функции със сравнително базов характер за поддръжката на клетката. Според Притчард и колегите му тук се открива една истина, която невинаги се приема буквално — всичко е свързано. Ако натрупванията от нарушения в основни клетъчни процеси може да доведат до добре забележими промени в дадена черта, тогава вероятно всеки експресиран ген, без значение от връзката си с метаболитните процеси под въпрос, може да има значение.
Подобна идея е изказана още в началото на миналия век от Роналд Фишър (Ronald Fisher), един от основоположниците на популационната генетика, който допуска, че сложните черти се предизвикват от безкрайно множество от гени с безкрайно малки ефекти. Неговият модел обаче притежава по-скоро статистически, отколкото биологически характер.
В разработката си Притчард и колегите му предлагат когато генетиците търсят отговорните фактори за дадено заболяване или черта, да мислят за гените като мрежа. Може да се определи набор от гени с висока свързаност, стоящи в основата на хода на някакво заболяване. Периферните гени, междувременно, чрез натрупвания спомагат за накланянето на везните в една или друга посока. Според авторите на разработката проучването на “основните” гени ще доведе до по-ясно разбиране за механизмите на заболяванията. Разучаването на “периферните” гени, от друга страна, може да разшири разбирането защо някои хора развиват дадено заболяване, докато други не.
Съществуват ли “основни” гени?
От публикацията в Cell насам, дискусията между учените започва да се върти около полезността на подобно разграничение. Дейвид Голдстийн (David Goldstein), генетик в Университета на Колумбия, не е сигурен, че патологичните процеси са следствие от действието на “основни” гени, но той също така отбелязва, че идеята за разпръснатостта на причините е важна. В ранните дни на GWAS, когато връзката между даден локус и заболяване била установена, хората го приемали като знак, че той трябва да се превърне в обекта на новите лечения, дори връзката да е била слаба.
Когато се прилагат GWAS анализи, изследователите трябва да бъдат подготвени да видят множество слаби връзки, отбелязва Наоми Урей (Naomi Wray) от Университета в Куинслънд. Само няколко състояния основно се отдават на малък брой гени или дори на един — и все пак други гени все още може да променят хода на заболяването. Тя дава като пример болестта на Хънтингтън, прогресивно невродегенеративно заболяване, предизвикано от мутация в единствен ген. Възрастта, на която настъпва, зависи от броя на повторенията на определена секвенция (последователност) в гена. Но дори сред пациенти с еднакъв брой повторения, възрастта на първи симптоми се различава, както и остротата при напредването на заболяването.
За повечето сложни черти и заболявания обаче Урей смята, че идеята за малък брой основни гени е подвеждаща, тъй като ефектите е възможно да се дължат от промени в неизброимо много локуси — в съчетание с влиянието на средата. В свое ново изследване, публикувано в Cell наскоро, Урай и нейни колеги твърдят, че идеята за основни гени е необосновано допускане и че учените трябва просто да се оставят експерименталните данни да ги водят.
Разгадаването в подробност на генетиката зад множество фенотипни прояви следователно ще продължи да налага проучвания с много голям брой участници.
Колкото повече се вглеждаме в клетъчните процеси, толкова повече осъзнаваме как даден протеин може да влезе в напълно различни роли и компекси при различните клетки, където се произвежда или достига. Може да доставя различни съобщения или да блокира различни процеси така, че привидно несвързани фенотипни черти съвместно да се изменят. Докъде подобно разбиране може да доведе — бъдещето ще покаже.
Коментари
Моля, регистрирайте се от TУК!
Ако вече имате регистрация, натиснете ТУК!
Няма коментари към тази новина !
Последни коментари