Дори малка промяна в генетичните инструкции за производство на протеини, може да им попречи да извършват работата си правилно, с възможни смъртоносни последици. Рядко промяната е полезна. Изглежда най-разумно генетичните инструкции да бъдат запазени така, както са написани.
Но ако не си октопод.
Октоподите са като извънземни - те правят много неща по различен начин от сухоземните животни и дори от другите морски създания. Техните гъвкави пипала вкусват това, което докоснат, и имат свои собствени "мозъци". Очите на октоподите са далтонисти, но кожата им може сама да разпознава светлината. Те са майстори на дегизировката, променят цвета и текстурата на кожата, за да се слеят със заобикалящата ги среда или да изплашат съперниците си. И в по-голяма степен от повечето същества, октоподите редактират своите генетични инструкции с удивителна страст.
Тези редакции модифицират РНК, молекулата, използвана за превод на информация от генетичния план, съхранен в ДНК, като оставят ДНК непроменена.
Учените все още не знаят със сигурност защо октоподите и други главоноги без черупки, включително калмари и сепии, са толкова плодовити редактори. Изследователите обсъждат дали тази форма на генетично редактиране е дала на главоногите еволюционен крак (или пипало) или редактирането е просто понякога полезна случайност. Учените също така изследват какви последствия могат да имат промените в РНК при различни условия. Някои доказателства предполагат, че редактирането може да даде на главоногите част от интелигентността им, но това може да дойде за сметка на задържането на еволюцията в тяхната ДНК.
„Тези животни са просто вълшебни“, коментира Каролин Албертин (Caroline Albertin), биолог от Морската биологична лаборатория в Уудс Хоул, Масачузетс. „Те имат всякакви различни решения за живот в света, от който идват.“
Редактирането на РНК може да дава на тези същества огромен брой решения за проблемите, с които могат да се сблъскат.
За разлика от други животни с двустранна симетрия, октоподите не пълзят в предварително определена посока. Видеоклиповете на пълзящи октоподи показват, че те могат да се движат във всяка посока спрямо тялото си и променят посоката на пълзене независимо от завъртането на тялото си. В клипа зелената стрелка маркира ориентацията на тялото на октопода, а синята стрелка маркира посоката, в която пълзи.
Как главоногите модифицират своята РНК
Централната догма на молекулярната биология твърди, че инструкциите за изграждане на един организъм се съдържат в ДНК. Клетките копират тези инструкции в информационни РНК или иРНК. След това клетъчните машини, наречени рибозоми, четат иРНК, за да изградят протеини чрез свързване на аминокиселини. През повечето време съставът на протеина съответства на ДНК шаблона за последователността от аминокиселини на протеина.
Процесът на синтезиране на протеини по инструкциите, пренесени от ДНК в РНК.
Но редактирането на РНК може да причини отклонения от инструкциите на ДНК, създавайки някои протеини, които имат различни аминокиселини от посочените от ДНК.
Редактирането модифицира химически един от четирите градивни блока или бази на РНК. Тези бази често се споменават с първите букви от техните имена: A, C, G и U, за аденин, цитозин, гуанин и урацил (във версията на ДНК вместо урацил е тимин). В една РНК молекула базите са свързани със захари - единицата аденин-захар например се нарича аденозин.
Има много начини за редактиране на буквите на РНК. Главоногите се отличават с вид редактиране, известно като редактиране от аденозин към инозин или A-към-I (A-to-I). Това се случва, когато ензим, наречен ADAR2, отделя азотен и два водородни атома от аденозин (А). Този химически пилинг превръща аденозина в инозин (I).
Рибозомите разчитат инозин като гуанин вместо като аденин. Понякога това превключване няма ефект върху веригата от аминокиселини на получения протеин. Но в някои случаи наличието на G там, където трябва да има A, води до вмъкване на различна аминокиселина в протеина. Такова редактиране на РНК, променящо протеина, се нарича РНК прекодиране.
Албертин казва, че главоногите са възприели прекодирането на РНК масово, докато дори близкородствените видове са по-колебливи в пренаписванията. „Другите мекотели изглежда не го правят“ в същата степен, коментира Албертин. (Освен главоногите, други известни класове мекотели са охлювите и мидите)
Редактирането на РНК не се ограничава до същества от дълбините.
Но почти всеки многоклетъчен организъм има един или повече ензими за редактиране на РНК, наречени ензими ADAR, съкращение от „аденозин деаминаза, която действа върху РНК“ (adenosine deaminase that acts on RNA), разказва Джошуа Розентал (Joshua Rosenthal), молекулярен невробиолог също в Морската биологична лаборатория.
Главоногите имат два ADAR ензима. Хората също имат своя версия.
„В нашите мозъци ние редактираме един тон РНК. Ние го правим често“, обяснява Розентал. През последното десетилетие учените са открили милиони участъци в човешката РНК, където се извършва редактиране.
Но тези редакции рядко променят аминокиселините в протеина. Например Ели Айзенберг (Eli Eisenberg) от Университета в Тел Авив и неговите колеги идентифицират повече от 4,6 милиона редактирани места в човешката РНК. От тях само 1517 прекодират протеини, съобщават изследователите миналата година в Nature Communications. От тези прекодирани участъци до 835 се споделят с други бозайници, което предполага, че еволюционните сили са запазили редактирането на тези участъци.
Главоногите извеждат прекодирането на РНК на съвсем ново ниво, отбелязва Албертин. Дългоопашатите калмари (Doryteuthis pealeii) имат 57 108 прекодирани участъци, съобщават Розентал, Айзенберг и колегите му през 2015 г. в eLife. Оттогава изследователите са изследвали множество видове октоподи, калмари и сепии, като всеки път са откривали десетки хиляди прекодирани участъци.
Двухрилните главоноги може да имат повече възможности за редактиране от други животни поради мястото, където се намира поне един от ензимите ADAR, ADAR2 в клетката. Повечето животни редактират РНК в ядрото - отделението, където ДНК се съхранява и копира в РНК - преди да изпратят съобщенията, за да се срещнат с рибозомите. Но главоногите имат тези ензими и в цитоплазмата, желеподобните вътрешности на клетките, откриват Розентал и колегите му.
Наличието на ензими за редактиране на две места не обяснява напълно защо прекодирането на РНК на главоногите толкова изпреварва това на хората и другите животни. Нито обяснява моделите на редактиране, които учените са разкрили.
Редактирането на РНК може да даде гъвкавост на главоногите
Редактирането не е предложение „всичко или нищо“. Рядко всички копия на РНК в клетка се редактират. Много по-обичайно е някакъв процент от РНК да се редактират, докато останалите запазват оригиналната си информация. Процентът или честотата на редактиране може да варира значително от РНК до РНК или между клетки или тъкани и може да зависи от температурата на водата или други условия. При дългоопашатите калмари повечето редактирани участъци на РНК са били редактирани 2% или по-малко от наблюдаваното време, съобщават Албертин и колегите му миналата година в Nature Communications. Но изследователите откриват и повече от 205 000 участъци, които са били редактирани 25% от времето или повече.
В по-голямата част от тялото на главоногите редактирането на РНК често не засяга състава на протеините. Но в нервната система това е различна история. В нервната система на дългоопашатите калмари 70% от редакциите в РНК, произвеждащи протеини, прекодират протеини. А РНК в нервната система на калифорнийския двуточков октопод (Octopus bimaculoides) се прекодират три до шест пъти по-често, отколкото в други органи или тъкани.
Дългоопашатите калмари прекодират РНК на повече от 50 000 участъци. Прекодирането на РНК може да помогне на калмарите да реагират по-гъвкаво на околната среда, но все още не е ясно дали прекодирането има еволюционна стойност. Кредит: ELAINE BEARER
Някои иРНК имат множество участъци за редактиране, които променят аминокиселините в протеините, които иРНК кодират. В нервната система на дългоопашатите калмари например 27% от иРНК имат три или повече места за прекодиране. Някои съдържат 10 или повече такива места. Комбинациите от тези места за редактиране могат да доведат до създаване на множество версии на протеини в клетките.
Наличието на широк избор от протеини може да даде на главоногите „по-голяма гъвкавост при реагиране на околната среда“, кобяснява Албертин, „или да даде разнообразие от решения на даден проблем.“ В нервната система редактирането на РНК може да допринесе за гъвкавостта на мисленето, което може да помогне да се обясни защо октоподите могат да отключват клетки или да използват инструменти, смятат някои изследователи. Редактирането може да бъде лесен начин за създаване на една или повече версии на протеин в нервната система и различни в останалата част от тялото, посочва Албертин.
Когато хората и другите гръбначни животни имат различни версии на протеин, това често идва от наличието на множество копия на гена. Удвояването, утрояването или учетворяването на копия на ген „води до цялостна генетична площадка, която позволява на гените да изпълняват различни функции“, разказва Албертин. Но главоногите не са склонни да дублират гени. Вместо това техните иновации идват от редактирането.
И има много място за иновации. При калмарите иРНК за изграждане на протеина алфа-спектрин имат 242 места за прекодиране. Всички комбинации от редактирани и нередактирани участъци теоретично биха могли да създадат до 7 x 10 72 форми на протеина, съобщават Розентал и Айзенберг в тазгодишния брой на Annual Review of Animal Biosciences.
„За да си представим това число“, пишат изследователите, „достатъчно е да кажем, че то е по-голямо от броя на всички молекули алфа-спектрин (защо не и всички протеинови молекули), синтезирани във всички клетки на всички калмари, които са живели някога на нашата планета от зората на времето.“
Това невероятно ниво на сложност би било възможно само ако всяко място е независимо, коментира Кавита Ранган (Kavita Rangan), молекулярен биолог от Калифорнийския университет в Сан Диего. Ранган изучава РНК кодирането в калмарите Doryteuthis opalescens и в дългоопашатите калмари. Температурата на водата задейства калмарите да прекодират моторни протеини, наречени кинезини, които движат товара вътре в клетките.
При дългоопашатите калмари иРНК, която произвежда кинезин-1, има 14 участъци за прекодиране, установи Ранган. Тя изследва иРНК от оптичния лоб - частта от мозъка, която обработва визуална информация - и от звездния ганглий, съвкупност от нерви, участващи в генерирането на мускулни контракции, които произвеждат струи вода, за да задвижат калмарите.
Всяка тъкан създава няколко версии на протеина. Но някои участъци са склонни да се редактират едновременно, съобщават Ранган и Самара Рек-Питерсън (Samara Reck-Peterson), също от Калифорнийския университет в Сан Диего, миналия септември в предпринт, публикуван онлайн на bioRxiv.org. Техните данни показват, че редактирането на някои участъци е координирано и „много категорично отхвърля идеята, че редактирането е независимо“, отбелязва Ранган. „Честотата на комбинациите, които виждаме, не съвпада, ако всеки участък е редактиран независимо.“
Обединението на участъците за редактиране могат да попречат на калмари и други главоноги да достигнат максимума на сложност, на който са теоретично способни. Все пак редактирането на РНК предоставя на главоногите начин да изпробват много версии на протеин, без да зациклят в постоянна промяна в ДНК, казва Ранган.
Това озадачава и Дзиенджъ Джан (Jianzhi Zhang), еволюционен генетик от Мичиганския университет в Ан Арбър. „За мен няма смисъл“, казва той. „Ако е нужна определена аминокиселина в протеин, трябва да се промени ДНК. Защо да се променя РНК?"
Има ли еволюционна стойност за редактиране на РНК?
Може би редактирането на РНК осигурява някакво еволюционно предимство. За да проверят тази идея, Джан и тогавашният аспирант Даохан Дзян (Daohan Jiang) сравняват „синонимни“ участъци, където редакциите не променят аминокиселините, с „несинонимни“ участъци, където се случва прекодиране. Тъй като синонимните редакции не променят аминокиселините, изследователите считат тези редакции за неутрални, що се отнася до еволюцията. При хората прекодирането или несинонимното редактиране се случва на по-малко места, отколкото синонимното редактиране, и процентът на редактираните РНК молекули е по-нисък, отколкото в синонимните участъци.
„Ако приемем, че синонимното редактиране е точно като шума, който се случва в клетката, а несинонимното редактиране е по-рядко и [на] по-ниско ниво, това предполага, че несинонимното редактиране всъщност е вредно“, отбелязва Джан. Въпреки че прекодирането при главоногите се случва много по-често, отколкото при хората, в повечето случаи прекодирането не е изгодно или адаптивно за главоногите, твърдят изследователите през 2019 г. в Nature Communications .
Има няколко споделени участъка, където октоподите, калмарите и сепията прекодират своите РНК, установяват изследователите, което предполага, че прекодирането е полезно в тези случаи. Но това е малка част от участъците за редактиране. Няколко други места, които са редактирани в един вид главоноги, но не и в други, също са адаптивни, откриват Джан и Дзян.
Ако не е толкова полезно, защо главоногите продължават да прекодират РНК в продължение на стотици милиони години? Редактирането на РНК може да остане не защото е адаптивно, а защото води до пристрастяване, посочва Джан.
Той и Цзян предлагат модел, който позволява вреда (тоест ситуация, която позволява вредни промени в ДНК). Представете си, казва той, ситуация, в която G (гуанин) в ДНК на организма мутира в A (аденин). Ако тази мутация доведе до вредна аминокиселинна промяна в протеин, естественият подбор трябва да отсее индивидите, които носят тази мутация. Но ако случайно организмът има редактиране на РНК, грешката в ДНК може да бъде коригирана чрез редактиране на РНК, по същество променяйки А обратно на G. Ако протеинът е от съществено значение за живота, тогава РНК ще трябва да се редактира на висока нива, така че почти всяко копие да бъде коригирано.
Джан твърди, че този вид редактиране е неутрален, а не адаптивен. Но други изследвания показват, че редактирането на РНК може да бъде адаптивно.
Редактирането на РНК може да работи като преходна фаза, позволявайки на организмите да изпробват преминаване от аденин към гуанин, без да правят постоянна промяна в своята ДНК. В хода на еволюцията местата, където аденините са прекодирани в РНК в един вид главоноги, са по-склонни от нередактираните аденини да бъдат заменени с гуанин в ДНК на един или повече свързани видове, съобщават изследователи през 2020 г. в PeerJ. А за силно редактираните участъци, еволюцията между главоногите изглежда благоприятства прехода от A към G в ДНК (вместо към цитозин или тимин, другите два блока за изграждане на ДНК). Това подкрепя идеята, че редактирането може да бъде адаптивно.
Друга скорошна работа на Розентал и колегите му, която изследва заместванията от A към G при различни видове, предполага, че наличието на редактируемо A е еволюционно предимство пред нередактируемото A или свързаното G.
Има много отворени въпроси
Доказателства за и против еволюционната ценност на РНК прекодирането идват главно от изследване на общия генетичен състав или геноми на различни видове главоноги. Но учените биха искали директно да проверят дали прекодираните РНК имат ефект върху биологията на главоногите. Това ще изисква нови инструменти и творческо мислене.
Ранган проверява синтетичните версии на моторни протеини на калмарите и открива, че две редактирани версии, които калмарите създават в студени условия, се движат по-бавно, но стигат по-далеч по протеинови структури, наречени микротубули, отколкото нередактираните протеини. Но това е в изкуствени лабораторни условия върху микроскопски предметни стъкла. За да разбере какво се случва в клетките, Ранган казва, че би искала да може да отглежда клетки от калмари в лабораторен съд. В момента тя трябва да вземе тъкан директно от калмара и може да получи само моментни снимки на случващото се. Лабораторно отгледани клетки могат да й позволят да проследи какво се случва с течение на времето.
Джан разказва, че тества хипотезата си за допускане на вреда, пристрастявайки дрожди към редактирането на РНК. Хлебната мая (Saccharomyces cerevisiae) няма ADAR ензими. Но Джан създава щам на дрождите, носител на човешка версия на ензима. Ензимите ADAR разболяват дрождите и растат бавно, обяснява Джан. За да се ускори експериментът, щамът, който той използва, има по-висока от нормалната скорост на мутация и може да изгради G-към-A мутации. Но ако редактирането на РНК може да коригира тези мутации, дрождите, носещи ADAR, може да растат по-добре от тези, които нямат ензима. И след много поколения дрождите могат да се пристрастят към редактирането, прогнозира Джан.
Албертин, Розентал и колеги са разработили начини за промяна на гените на калмари с генния редактор CRISPR/Cas9. Екипът създава калмар албинос, използвайки CRISPR/Cas9, за да нокаутира или деактивира ген, който произвежда пигмент. Изследователите може да са в състояние да променят местата за редактиране в ДНК или в РНК и да тестват тяхната функция, обяснява Албертин.
Изследваннията са все още на ранен етап и е възможно да доведат до неочаквано място.
Справка:
S. Alon, et al. The majority of transcripts in the squid nervous system are extensively recoded by A-to-I RNA editing. eLife. January 8, 2015. doi: 10.7554/eLife.05198.
N. Liscovitch-Brauer, et al. Trade-off between transcriptome plasticity and genome evolution in cephalopods. Cell. Vol. 169, April 6, 2017, p. 191. doi: 10.1016/j.cell.2017.03.025.
D. Jiang and J. Zhang. The preponderance of nonsynonymous A-to-I RNA editing in coleoids is nonadaptive. Nature Communications. Vol. 10, November 27, 2019. doi: 10.1038/s41467-019-13275-2.
M. Moldovan, et al. Adaptive evolution at mRNA editing sites in soft-bodied cephalopods. PeerJ. Vol. 8, November 27, 2020. doi: 10.7717/peerj.10456.
Y. Shoshan, et al. Adaptive proteome diversification by nonsynonymous A-to-I RNA editing in coleoid cephalopods. Molecular Biology and Evolution. Vol. 38, September 2021, p. 3775. doi: 10.1093/molbev/msab154.
O. Gabay, et al. Landscape of adenosine-to-inosine RNA recoding across human tissues. Nature Communications. Vol. 13, March 4, 2022. doi: 10.1038/s41467-022-28841-4.
C. B. Albertin, et al. Genome and transcriptome mechanisms driving cephalopod evolution. Nature Communications. Vol. 13, May 4, 2022. doi: 10.1038/s41467-022-29748-w.
K.J. Rangan and S.L. Reck-Peterson. RNA recoding in cephalopods tailors microtubule motor protein function. bioRxiv.org. September 25, 2022. doi: 10.1101/2022.09.25.509396.
J. J. C. Rosenthal and E. Eisenberg. Extensive recoding of the neural proteome in cephalopods by RNA editing. Annual Review of Animal Biosciences. Vol. 11, 2023, p. 11. doi: 10.1146/annurev-animal-060322-114534.
Източник: Octopuses and squid are masters of RNA editing while leaving DNA intact, Science News
Коментари
Моля, регистрирайте се от TУК!
Ако вече имате регистрация, натиснете ТУК!
Няма коментари към тази новина !
Последни коментари