Преди милиарди години, когато примитивните форми на живот са станали по-сложни, един егоистичен генетичен компонент се е превърнал в своеобразен колонизатор на генома. Използвайки механизма "copy-and-paste", тази вредна част от кода се репликирала и се вмъквала отново и отново в различни геноми.
С течение на времето всички еукариотни организми наследяват този код - включително и ние. Всъщност този древен генетичен елемент е автор на около една трета от човешкия геном - и сравнително доскоро се смяташе за ненужна ДНК.
Този генетичен компонент е известен като LINE-1 и агресивното му навлизане в генома може да доведе до хаос и до мутации, причиняващи заболявания. Ключов протеин, наречен ORF2p, позволява да бъде постигнат този успех - което означава, че разбирането на структурата и механиката на ORF2p може да разкрие нови потенциални терапевтични цели за различни заболявания.
Сега, в сътрудничество с повече от дузина академични и производствени групи, учените от Университета "Рокфелер" за пръв път са направили високоразделителна структура на ядрото на протеина, разкривайки множество нови идеи за ключовите механизми на LINE-1, причиняващи заболявания. Резултатите са публикувани в Nature.
"Работата ще улесни рационалното проектиране на лекарства, насочени към LINE-1, и може да доведе до нови терапии и стратегии за борба с рака, автоимунните заболявания, невродегенерацията и други болести на стареенето", заявява водещият автор Джон Лакава (John LaCava), доцент в Университета Рокфелер.
Еволюционни партньори
LINE-1 е ретротранспозон - вид мобилен генетичен код, който транслира РНК обратно в ДНК, докато се репликира и записва на различни места в генома на организма. Съществуват различни видове ретротранспозони, включително ендогенни ретровируси (ERV), които приличат на вируса на ХИВ и хепатит В (HBV).
Произходът на LINE-1 е неясен, но той има еволюционна връзка с интрони от група II - клас древни подвижни елементи, датиращи отпреди около 2,5 милиарда години. Ретротранспозони като LINE-1 се развиват заедно с организмите-приемници от 1 до 2 милиарда години.
"Това е непрекъсната битка между LINE-1, който се опитва да се вмъкне, и гостоприемника, който защитава собствения си геном", обяснява съавторът Тревор ван Еувен (Trevor van Eeuwen), докторант в Лабораторията по клетъчна и структурна биология на Рокфелер.
В нашите клетки се намират милиони генетични фрагменти, получени от LINE-1. Огромното мнозинство от тях са неактивни еволюционни реликви, доказателство за неуспешни опити за превземане на механизма за репликация. Но около 100 LINE-1 са оперативни - и обикновено не са полезни. Един от протеините, произвеждани от LINE-1, известен като ORF1p, се изхвърля от раковите клетки, както е описано в неотдавнашно проучване на Лакава, Майкъл П. Рут (Michael P. Rout) и техните сътрудници.
Лакава и Мартин Тейлър (Martin Taylor) от Масачузетската многопрофилна болница и Медицинския факултет на Харвард съвместно изследват LINE-1 и неговите протеини повече от десетилетие, но тъй като ORF2p се експресира толкова слабо и рядко, той остава слабо проучен. "LINE-1 е толкова труден за изучаване, защото има много странни характеристики", разказва Лакава.
"Например, той има необичаен цикъл на репликация и протеин ORF2p, който никой не е успял да улови. Но в крайна сметка Марти и аз достигнахме до място, където изследванията ни върху него станаха достатъчно напреднали, за да можем да започнем да изучаваме структурата му."
Тейлър постига ключов напредък в пречистването на ORF2p в пълен размер, както и на по-къса "основна" версия, която улеснява репликацията на L1; тези постижения улесняват последвалите пробиви.
Специалист по всичко
Използвайки комбинация от рентгенова кристалография и крио-ЕМ, изследователският екип открива два нови нагънати домена в ядрото на ORF2p, които допринасят за способността на LINE-1 да прави свои копия.
ORF2p има структурни адаптации, които са уникално подходящи за тези начинания, посочва ван Еувен. Това е нещо като "специалист по всичко" протеин, способен да се справя с всичко - от репликация до вмъкване. Но докато повечето вируси се нуждаят от стотици протеини на обратната транскриптаза, за да се репликират, ORF2p прави всичко.
И все пак, когато LINE-1 се активира в цитоплазмата, "той действа като имитатор на вируса. Той създава РНК:ДНК хибриди, които изглеждат като вирусна инфекция, когато бъдат усетени", отбелязва ван Еувен. Тази вирусна мимикрия предполага възможно решение на загадката как ORF2p активира вродената имунна система, допринасяйки за автоимунните заболявания и други състояния.
Изследването им установява, че взаимодействието с генетичен материал в цитоплазмата активира антивирусния път cGAS/STING. На свой ред този път кара клетките да произвеждат интерферони, стимулирайки имунната система и водейки до възпаление по начин, аналогичен на този, който се случва по време на инфекция с вирус.
"Изглежда, че основната му функция е да размножава свои копия, а тъй като LINE-1 премества последователности, има вероятност тези последователности да нарушат някой ген", обяснява той. "Но също така има вероятност те да създадат нови генетични елементи или нови функционалности, които са полезни за гостоприемника."
Пътят напред
В бъдеще изследователите ще се стремят да разгадаят двата новооткрити основни домейна и да разберат техните функции. Междувременно "нашето структурно изясняване на ORF2p поставя основите на бъдещи изследвания, необходими за прецизиране и подобряване на разбирането ни за механизма на вмъкване на LINE-1, неговата еволюция и ролята му в болестите", подчертава ван Еувен.
Учените искат също така да проучат потенциалните клинични приложения на своите открития. Тъй като между ретротранспозоните и ретровирусите има родствена връзка, в настоящото проучване те тестват лечения за ретровирусите HIV и HBV, за да видят дали те ще инхибират LINE-1. Това не се случва, което предполага, че разработването на терапевтични средства ще трябва да бъде съобразено с уникалните характеристики на LINE-1.
"Работата отваря вратата за рационално проектиране на по-добри инхибитори на LINE-1 и се надяваме, че те скоро ще доведат до клинични изпитвания", се надява Лакава.
Справкаn: Eric T. Baldwin et al, Structures, functions, and adaptations of the human LINE-1 ORF2 protein, Nature (2023). DOI: 10.1038/s41586-023-06947-z
Източник: Revealing how an ancient genetic invader inhabits our DNA, Rockefeller University
Коментари
Моля, регистрирайте се от TУК!
Ако вече имате регистрация, натиснете ТУК!
Няма коментари към тази новина !
Последни коментари