Генетични мутации предразполагат младите мъже към по-тежки форми на COVID-19

Засега наблюденията сочат, че коронавирусът SARS-CoV-2 причинява тежки симптоми главно при пациенти в напреднала възраст с хронични заболявания.

Но два случая на братя под 35 години в тежко състояние, на механична вентилация в интензивно отделение, насочват лекарите и изследователите от Медицинския център на Университета в Радбуд към извода, че генетичните фактори имат ключова роля в компрометирането на имунната им система.

Изследванията им идентифицират гена TLR7 като основен фактор в имунния отговор срещу SARS-CoV-2. Това е констатация с потенциално големи последици за разбиране и евентуално лечение на COVID-19.

По време на вълната от пациенти на COVID-19, която заля холандските болници през първата половина на 2020 г., двама братя се разболяват сериозно от вируса SARS-CoV-2 и се налага механична вентилация в интензивно отделение. Единият от тях умира от последствията от инфекцията, другият се възстановява.

Тежкият ход на заболяването при иначе здрави млади хора е сравнително рядко срещано явление, защото вирусът засяга главно възрастни.

Това наблюдение предизвика любопитството на лекарка от отделението по клинична генетика MUMC +. Тя се свърза с колегите си в Наймеген, които след това изследват защо двамата младежи са толкова силно засегнати.

Генетични фактори

В такива случаи веднага се питате дали тук не биха могли да имат роля генетичните фактори", разказва генетикът Александър Хойсен (Alexander Hoischen) от Медицинския център на Университета в Радбуд.

„Разболяването от инфекция винаги е - както и в този случай - взаимодействие между вируса и имунната система на човека. Може би е просто съвпадение, че двама братя от едно и също семейство се разболяват толкова тежко. Но също така е възможно вродена грешка в имунната система да е изиграла важна роля. Ние проучихме тази възможност, заедно с нашия мултидисциплинарен екип в Радбудум".

Една Х-хромозома

Всички гени и на двамата братя са секвенирани, след което изследователите анализират данните, търсейки възможна обща причина. 

„Разглеждахме главно гени, които играят роля в имунната система. Знаем, че няколко от тези гени са разположени на Х-хромозомата, а при две двойки братя най-подозрителни са Х-хромозомните гени".

„Жените имат две X-хромозоми, докато мъжете притежават една Y-хромозома и една X-хромозома. Следователно мъжете имат само едно копие на X-хромозомните гени. В случай, че мъжете имат дефект в такъв ген, няма втори ген, който да може да поеме тази роля, както при жените", обяснява Кас ван дер Мейд (Cas van der Made), докторант от катедрата по вътрешна медицина

Идентификация на гена

Изследователите бързо разкриват мутации в гена, кодиращ Toll-подобен рецептор 7, TLR7 за кратко. Има множество TLR гени, които принадлежат към семейство рецептори с важна роля за разпознаването на патогените (като бактерии и вируси) и активирането на имунната система.

„Няколко букви липсваха в генетичния код на гена TLR7. В резултат на това кодът не може да се чете правилно и почти не се произвежда никакъв TLR7 протеин. Функцията на TLR7 досега никога не е била свързвана с вродена грешка на имунитета“.

„Но неочаквано сега имаме индикация, че TLR7 е от съществено значение за защита от този коронавирус. Така че изглежда, че вирусът може да се възпроизведе необезпокояван, защото имунната система не получава съобщение, че е нахлул вирус“.

„Защото TLR7, който трябва да идентифицира нарушителя и впоследствие да активира защитата, почти го няма. Това може да е причината за тежестта на заболяването при тези братя“, пояснява Хойсен.

Допълнително потвърждение

Тогава съвсем неочаквано лекарите и изследователите от Радбудум се натъкват на друга двойка братя, които са се разболели сериозно от COVID-19. И отново двамата са под 35 години. И двамата също са на механична вентилация в интензивно отделение.

„Тогава въпросът за ролята на генетиката стана още по-очевиден", разказва Хойсен.

Екипът изследва генетичния код и макар да не откриват  грешка на ни една ДНК-буква на гена TRL7, но ефектът върху гена е един и същ, тъй като и тези братя също не произвеждат достатъчно функционален TLR 7 протеин.

„Изведнъж намерихме четирима млади хора с дефект в един и същ ген, и всички са сериозно болни от вируса на SARS-CoV-2", отбелязва Хойсен.

Съществената роля в защитата

Кас ван дер Мейд и колегите му изследват последствията от неправилното функциониране на TLR7 рецептора.

„След като се активира, TLR7 задейства производството на така наречените интерферони, сигнални протеини, които са от съществено значение в защитата срещу вирусни инфекции", разказва ван дер Мейд.

„Този ​​имунен отговор е може би още по-важен в борбата срещу вируса SARS-CoV-2, защото от литературата знаем, че вирусът умее да намалява производството на интерферони от имунните клетки. Когато имитираме инфекция с коронавируса, виждаме, че имунните клетки на пациентите без правилно функциониращ TLR7 трудно реагират и се получават минимални количества интерферони".

„Тези тестове ни показват ясно, че вирусът видимо без проблеми поразява хора без правилно функциониращ TLR7, тъй като той [вирусът] не се разпознава от имунната им система",

Последствия

„Поради тежката болест на четирима братя в две семейства, толкова сериозна, че коства живота на един от младежите,  открихме това състояние“, разказва Хойсен. „Изглежда, че това е много специфична аномалия, имунодефицит, който е свързан главно с този коронавирус".

„Никой от четиримата мъже преди това не е страдал от заболявания, свързани с имунитета. За първи път можем да свържем толкова силно клинично явление с TLR7".

„Това откритие ни осигурява не само по-голяма представа за основните функции на имунната система, но може също да има важни последици за лечението на тежко болни пациенти с COVID-19“, коментиира Франк ван дьо Вердон (Frank van de Veerdonk), имунолог и инфекциолог.

„Веществото интерферон може да бъде приложено като терапия. В момента се изследва дали прилагането на интерферон в COVID-19 наистина може да помогне."

Справка: Caspar I. van der Made et al, Presence of Genetic Variants Among Young Men With Severe COVID-19, JAMA (2020). DOI: 10.1001/jama.2020.13719

Източник:

Genetic mutations predispose individuals to severe COVID-19, Radboud University

Още по темата

17/07/2020

Животът

Стареенето е свързано с нивата на желязо в кръвта

02/07/2020

Животът

Ваксината срещу COVID-19 дава при тестване „правилен имунен отговор“

22/06/2020

Животът

Показаха защо БЦЖ ваксината е ефективна и при други инфекции