Еленовите рога осветяват пътя към идеално заздравяване на раните

Не само червеният нос на еленчето Рудолф може да свети. Рогата му също могат да помогнат за научно осветяване на начините за правилна регенерация на тъкани.

Рогата на елените са единственият израстък при бозайници, който може напълно да регенерира, а и всяка година да порасте отново от нула. Рогата са покрити с фина обвивка подобна на кадифе. Клетките в това кадифе имат свойства различни от тези в други части на кожата.

^{Фигура 1 Регенерацията на кожата: кадифето на рогата на елените зараства подобно на човешкия фетус (неродено бебе) без да оставят белези, докато еленовия гръб и възрастната човешка кожа зарастват с белези. Фибробластите от кадифето на рогата са регенеративно-подготвени и имат сдържан имунен отговор. Затова раните там заздравяват правилно - с косми и други съставни части (средна картинка), докато при рани на други места фибробластите водят към възпалителен имунен отговор, оставят белег и няма окосмяване(долната част на картинката). Кредит: Sinha et all.}

По какво фибробластите от кадифето на рогата се различават от тези на гърба?

Това може да се анализира като се сравнят функционалните им профили – кои гени работят по различен начин и какво регулира това при регенерация на кожата в тези две различни места от тялото на елена.

След произвеждане на рани на двете места трябва да се сравни експресията на гените (транскриптомите), протеомите - съвкупността от белтъците (съставят се атласи с хиляди белтъци от двата вида кожа), сравнява се регулацията им – епигеномите и въобще цялата генно-регулаторни мрежи (GRN - gene regulatory networks), нивата на транскрипционните фактори, и други молекулярни характеристики. Тъй като клетките са хетерогенни, анализът се прави на отделни клетки (single cell analysis).

Процесът на зарастване започва с възпаление и след това започва пролиферация – фибробластите изпълват зарастващата рана.

_{фиг. 2 Кредит: Caves et all}

Еленските фибробласти се различават по епигенетичния си прайминг (priming, подготвеност). Това води до успешно заздравяване на раните по „кадифето“ на рогата им, но не и по гърба.

При зарастването на раната има три етапа: възпаление, пролиферация и регенерация.

След нараняване фибробластите на кожата на гърба на северния елен са подготвени да транскрибират провъзпалителни гени и да затварят раните оставяйки белези, подобно на зарастването на рани при хората и мишките.

За разлика от тях, кадифената кожа на рогата на северния елен показва регенеративно заздравяване чрез фибробластна активация на прорегенеративни гени - (CRABP1, MDK, and PTN).

За разлика от тях, фибробластите от кожата на гърба експресират „възпалителни“ гени - CXCL1, CXCL3, and CCL2 и същевременно инхибират (потискат) провъзпалителните гени CSF1 и CXCL12. В резултат колагеновите фибри под епидермиса са дезорганизиране (фиг. 2 вдясно долу). При мишки е показано, че такова потискане предпазва от образуване на белези и стимулира правилното регенеративното възстановяване.

^{Пояснение: Епигенетичният прайминг (priming) е модификация на епигенома на клетката, при която специфични хроматинови области в клетката се превръщат от компактно(недостъпно) в отворено(достъпно) състояние, обикновено това става в резултат на външно биологично въздействие, което позволява достъп до ДНК на транскрипционни фактори или други механизми за модификация}.

Статията на Sinha et all. показва, че кожните рани на възрастните бозайници заздравяват чрез образуване на фиброзни белези.

Нараняванията по цялата дебелина на кожата от еленови рога (кадифе) се възстановяват, докато кожата на гърба образува фиброзен белег. Мултиомичен (multiomic, т.е. съвкупност от ген-омен, транскрипт-омен, епиген-омен и т.н.) анализ на отделни клетки разкрива, че ненаранените „кадифени“ фибробласти приличат на човешките фетални фибробласти, докато фибробластите от кожата на гърба експресират възпалителни медиатори, имитиращи профибротични фибробласти от възрастни хора и гризачи.

Следователно нараняването предизвиква специфични за мястото имунни реакции: фибробластите от задната част (гърба) на кожата засилват миелоидната инфилтрация и узряване по време на зарастването, докато фибробластите от кадифето на рогата приемат имуносупресивен фенотип, който ограничава набирането на левкоцити и ускорява имунната резорбция.

_{Рогата са покрити с "кадифе", което има способността да се регенерира почти перфектно. Кредит: Wikimedia Commons}

Ектопичната трансплантация на „кадифе“ от рогата в образуващата белези след нараняване кожа на гърба първоначално е регенеративна, но постепенно преминава към фиброзен фенотип (с хаотични колагенови фибри), подобен на прехода от белег на плода към белези, за който се съобщава при възрастни.

Регенерацията на кожата се намалява чрез засилване или се засилва чрез неутрализиране на тези патологични фибробластно-имунни взаимодействия.

Северните елени дават добър сравнителен модел за изследване на различните резултати от заздравяването на рани. Разбирането на фибробластно-имунните взаимодействия ще доведе до нов обещаващ подход към намаляване на белезите при заздравяване на рани.

Обща информация за клетъчни и молекулярни механизми при нормална кожна регенерация

_{Клетъчни и молекулярни механизми при нормална кожна регенерация. Кредит: C. Bickel/ Science Translational Medicine}

Илюстрациите показват молекулярни и клетъчни механизми, които са от ключово значение в процеса на заздравяването на раните. Ранният етап включват хемостаза и активиране на кератиноцитите и на възпалителните клетки. Междинният етап включва пролиферация и миграция на кератиноцитите, пролиферация на фибробластите, депозиране на матрикса (колагенови и неколагенови компоненти) и ангиогенеза. Късният етап на заздравяване включва ремоделиране на извънклетъчниян матрикс (ЕСМ), което води до образуване на белези и възстановяване на бариерата. Този многоетапен процес е строго контролиран от множество клетъчни типове, които отделят множество растежни фактори, цитокини и хемокини (изредени във фигурата по-горе), за да се постигне затваряне и функционално възстановяване на кожната бариера.

Справка: 

1. Sinha et all...“Fibroblast inflammatory priming determines regenerative versus fibrotic skin repair in reindeer'
Cell Volume 185, Issue 25, 8 December 2022, Pages 4717-4736
Volume 185, Issue 25 https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.004
2. Caves, Horsley „Reindeer light the way to scarless wound healing”. Cell,8 December 2022, Pages 4675-4677 https://doi.org/10.1016/j.cell.2022.11.013 
3. Oбщо за рани и регенерация на кожата: SABINE A. EMING , PAUL MARTIN , AND MARJANA TOMIC-CANIC Wound repair and regeneration: Mechanisms, signaling, and translation DOI: 10.1126/scitranslmed.3009337 SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE3 Dec 2014Vol 6, Issue 265

Подбор от д-р Константин К. Чипев, завършил физика (Соф. У-тет), специализирал в молекулярната биология (БАН) – по структура и функция на хроматина; работил в САЩ от 1989 - по откриване на мутации, предизвикващи наследствени кожни болести, извършва клетъчно-биологични изследвания на фибробласти при нормално и абнормално зарастващи рани.