През лятото на 2010 г. Бил Лудвиг и Дъг Олсън са болни от коварния рак на кръвта, наречен хронична лимфоцитна левкемия. И двамата са получили многобройни лечения и тъй като оставащите възможности вече са оскъдни, те доброволно стават първите участници в клинично изпитване на експериментална терапия, провеждана в Онкологичния център към Университета на Пенсилвания.
Терапията изкоренява тяхната левкемия в краен стадий, а повече от десетилетие по-късно няма дори признаци на рак в организма им. Тази новина излиза със сензационни заглавия по целия свят, отваряйки нова ера на високо персонализираната медицина.
Наречени Т-клетки на химерен антигенен рецептор (CAR - Chimeric Antigen Receptor), тези генетично модифицирани клетки, насочени към тумора, са живо лекарство, направено за всеки пациент от собствените му клетки.
Наскоро анализ на случаите на тези двама пациенти, публикуван в Nature от изследователите на Университета на Пенсилвания и колегите им от Детската болница на Филаделфия, обяснява най-продължителното влияние на CAR T клетъчната терапия, записана досега срещу хронична лимфоцитна левкемия, и показва, че CAR-T клетките остават откриваеми поне десетилетие след инфузията, с трайна ремисия и при двамата пациенти.
Кредит: Wikimedia Commons
Схемата по-горе представя процеса на Т-клетъчна терапия с химерен антигенен рецептор (CAR). Крайният резултат трябва да бъде производството на обучени Т-клетки, които могат да разпознават и да се борят със заразените ракови клетки в организма.
1. Т-клетките (обозначени с „t“) се вземат от кръвта на пациента.
2. След това в лабораторни условия генът, който кодира специфичните антигенни рецептори, се включва в Т-клетките.
3. По този начин се произвеждат CAR рецепторите (маркирани с "c") на повърхността на клетките.
4. След това новомодифицираните Т-клетки се събират допълнително и се отглеждат в лабораторията.
5. След определен период от време конструираните Т-клетки се вливат обратно в пациента.
„Тази дългосрочна ремисия е забележителна и е доказателство за огромната сила на това „живо лекарство“, което действа ефективно срещу раковите клетки“, коментира водещият автор д-р Дж. Джоузеф Меленхорст (J. Joseph Melenhorst), професор по научни изследвания. по патология и лабораторна медицина в Университета на Пенсилвания.
Хроничната лимфоцитна левкемия, първият рак, при който CAR Т клетките са изследвани и използвани в Университета на Пенсилвания, е най-често срещаният тип левкемия при възрастни. Въпреки че лечението на заболяването се е подобрило, то остава нелечимо със стандартни подходи. В крайна сметка пациентите могат да станат резистентни към повечето терапии и много от тях все още умират от заболяването си.
Олсън е диагностициран с хронична лимфоцитна левкемия през 1996 г., а Лудвиг през 2000 г. До 2010 г. техните ракови заболявания са мутирали и вече не реагират на стандартната терапия. Но като първите пациенти на терапия с CAR T клетки, и двамата постигат пълна ремисия през същата година. Олсън, бивш учен, се заема с бягане на дълги разстояние и завършва шест полумаратона. Той също така набира средства за Обществото за левкемия и лимфом и помага на новодиагностицирани пациенти. След лечението Лудвиг, пенсиониран служител на изправителен дом, пътува из страната със съпругата си с каравана и празнува важни събития със семейството си, от празници до появата на нови внуци. В началото на 2021 г. той умира поради усложнения от COVID-19.
Дъг Олсън, участник в ранно клинично изпитване за CAR Т клетки в Онкологичния център към Университета на Пенсилвания, празнува 75-ия си рожден ден със семейството си след повече от 10 години в ремисия от левкемията си. Кредит: Penn Medicine
Макар да са демонстрирани досега трайни ремисии при рецидивиращи, рефрактерни В-клетъчни злокачествени заболявания с CD19-специфични CAR Т клетки, досега малко се е знаело за дългосрочния потенциал и стабилност на инфузираните клетки.
В последния си анализ изследователите наблюдават еволюция на CAR Т клетките с течение на времето, като силно активираната CD4+ клетъчна популация се появява и става доминираща и при двамата пациенти. Данните предполагат две отделни фази на отговорите на CAR Т-клетъчната терапия при тези пациенти с начална фаза, доминирана от Т-клетки убийци, и дългосрочна ремисия, контролирана от CD4+ Т клетки. През следващите години тези CD4+ клетки продължават да демонстрират характеристики на убийци на туморни клетки и продължаваща пролиферация, което е отличителен белег на ефикасността на CAR Т клетките срещу рак: тяхната интензивна способност да оцеляват и процъфтяват в организма.
CD4 протеинът е кодиран от CD4 гена. CD4+ Т хелперните клетки са бели кръвни клетки, които са жизненоважна част от имунната система. При един пациент CD4+ клетките съставляват 97,5% от CAR Т клетките на 1,4-та година и след това над 99,6% от 3,4-та година до последния времеви маркер (9,3 години) след инфузията. При втория пациент CD4+ клетките съставляват 97,6 процента от CAR Т клетките 7,2 години след инфузията. Това изненадващо откритие за доминиране на CD4+ клетките кара изследователите да преосмислят възможността CD4+ Т клетките да са основно отговорни за разграничаването на Т-хелперите от Т-цитотоксичните клетки.
„CAR T клетъчната терапия е изключително ефективна за специфични левкемии и лимфоми и с нетърпение очакваме да продължим усилията си за тези видове рак, като същевременно разглеждаме тяхното въздействие върху солидни тумори с изследвания в тази област, за да видим повече развитие през следващите години“, коментира д-р Дейвид Л. Портър (David L. Porter), професор в отдела за лечение на левкемия и директор на клетъчната терапия и трансплантация в Университета на Пенсилвания. „Често казваме, че научаваме нещо от всеки пациент, който лекуваме с тези терапии, и по-специално Бил и Дъг ни дадоха толкова много улики, които ни държат фокусирани върху следващото поколение персонализирани терапии.“
„Университетът на Пенсилвания започна да тества Т-клетки от следващо поколение за повече ракови заболявания на кръвта, включително лимфоми, и срещу трудния за лечение рак на солидни тумори“, отбелязва водещият автор д-р Карл Х. Джун (Carl H. June), професор по имунотерапия в патологията и лабораторна медицина в Университета на Пенсилвания и директор на Центъра за клетъчни имунотерапии и Института за имунотерапия на рака "Паркър" към Университета на Пенсилвания. „С нетърпение очакваме следващата фаза на изследвания и подобрения, включително как най-добре да използваме този подход за насочване към други видове рак и болести."
През 2017 г. експерименталната терапия, приложена на Лудвиг и Олсън, сега известна като Kymriah ®, става първата CAR T клетка, одобрена от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA), за лечение на педиатрични и възрастни пациенти с остра лимфобластна левкемия. Терапията е одобрена и за някои видове лимфом през 2018 г.
Справка: Melenhorst, J.J., Chen, G.M., Wang, M. et al. Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells. Nature (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04390-6, на свободен достъп: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.07.443194v1.full.pdf
Източник: Study of Penn Patients with Decade-Long Leukemia Remissions after CAR T Cell Therapy Reveals New Details About Persistence of Personalized “Living Drug” Cells, Penn Medicine
Коментари
Моля, регистрирайте се от TУК!
Ако вече имате регистрация, натиснете ТУК!
Няма коментари към тази новина !
Последни коментари