Революционно изследване разкри защо някои мутации водят до агресивни видове рак на кръвта като лимфоми и левкимии. Първи автор на описващата откритието статия, публикувана днес в списание Science, е нашата сънародничка Михаела Пейчева.

Хромозомите в нашите В-клетки мутират и изтриват ДНК фрагменти, с което разнообразяват последователностите, кодиращи антителата. Понякога тези пренареждания могат да се случат погрешно между две хромозоми и да предизвикат нежелани мутации, наречени транслокации, които предизвикват образуването на В-клетъчни лимфоми - група агресивни кръвни тумори.

Изследователи от лабораторията на Рушад Паври в Научноизследователския институт по молекулярна патология (IMP - Institute of Molecular Pathology) откриват защо някои гени, свързани с рака, са склонни към тези случайни транслокации: по време на клетъчния цикъл те се репликират едновременно и се приближават един към друг, което води до нежелано пренареждане на хромозомите.

Откритията, публикувани днес в списание Science, за първи път показват как времето на репликация организира транслокацията на туморообразуващи гени.

ДНК мутациите често се възприемат като случайни инциденти, които променят нашия геном, за добро - като материал за еволюцията - или за лошо - когато водят до рак. Мутациите обаче могат да бъдат и целенасочено предизвикани от имунната ни система, която се опитва да се пребори с патогени.

Човешкото тяло се сблъсква с голямо разнообразие от микроорганизми и вируси всеки ден. Въпреки че повечето от тях са безвредни, някои могат да попречат на здравето ни. Като мярка за защита В-клетките на имунната ни система произвеждат богат репертоар от антитела - големи протеини, които могат да откриват и неутрализират частици от тези микроскопични врагове. В-клетките постигат това чрез мутиране на гените, които кодират антителата, по няколко начина, включително чрез разрушаване на тяхната ДНК и пренареждане на фрагменти в гените на антителата. Тези мутации създават разнообразен набор от шаблони за производство на антитела с различна форма и сила.

При В клетките разкъсванията на ДНК се случват конкретно в гените за антителата, но могат да се появят по погрешка и на други места, което води до транслокации, нарушаващи нормалното функциониране на В клетката. Някои гени, свързани с тумори, като например прословутият Myc, е по-вероятно да бъдат замесени в тези геномни грешки. Транслокациите на Myc и други туморни гени са отличителни белези на много лимфоми. Досега учените не бяха установили защо тези гени се транслоцират много по-често, отколкото други.

В революционно проучване, публикувано в списание Science, изследователите от лабораторията на Рушад Паври в ИМП са проучили механизмите, които благоприятстват транслокацията на Myc в миши В-клетки. Те съобщават, че гените се транслоцират по-често, ако се репликират по едно и също време по време на цикъла на клетъчно делене. Те също така показват, че откритията им се отнасят и за други свързани с рака транслокации, открити в човешки клетки. Това фундаментално откритие е важна стъпка в разбирането ни за начина, по който възникват причиняващите рак транслокации.

Гените се срещат по време на репликацията, за да се транслоцират

Преди клетката да се раздели на две дъщерни клетки, целият ѝ геном се репликира и се разпределя поравно, което гарантира, че всяка дъщерна клетка получава един и същ генетичен материал. Геномът не се копира линейно, хромозома по хромозома, ген по ген: репликацията започва паралелно на няколко места в генома, на вълни, така че определени гени се репликират в по-ранна партида, докато други трябва да изчакат реда си.

"Когато два участъка от генома се репликират едновременно, те може да се сближат в ядрото", обяснява първият автор Михаела Пейчева. "Такива области имат по-голяма вероятност да се транслоцират случайно, ако имат прекъсвания на ДНК, защото тези прекъсвания сега са в непосредствена близост. Установихме, че точно това се случва в B-клетките между Myc и гена за антитела, наречен Igh."

Myc и Igh се репликират едновременно и се локализират в ядрото. В резултат на това те могат да се слепят и да променят нормалните функции на клетката, което потенциално може да доведе до рак на В клетките като лимфом на Буркит.

_{Михаела Пейчева. Кредит: IMP - Research Institute of Molecular Pathology}

Времето е от ключово значение за хромозомните транслокации, които причиняват лимфом

Когато изследователите нарушават времето на репликация на Myc и Igh, появата на транслокации между двата гена намалява драстично. Когато времето за репликация е експериментално пренастроено, транслокациите са били възстановени до първоначалните си нива - недвусмислено доказателство за важността на времето в този процес.

"Нашето изследване показва защо Myc толкова често се транслоцира с гена за антитела Igh в В клетките. Но това не е краят: ние разкрихме много по-широк, глобален механизъм, който е в основата на хромозомните транслокации, свързани с рака", коментира Рушад Паври (Rushad Pavri).

Паври и неговата лаборатория насочват вниманието си към други често срещани транслокации, в други видове ракови клетки. Те откриват, че времето на репликация също диктува честотата на транслокациите, открити при други видове лимфоми и при левкемията.

"Използвахме седем различни метода за секвениране и трябваше да създадем повечето от нашите биоинформатични инструменти от нулата, за да направим това проучване успешно. Функционирахме като сплотено звено от учени и изчислителни биолози", обяснява Тобиас Нойман (Tobias Neumann), водещ биоинформатик в това проучване. "Заедно направихме голяма крачка към разбирането на произхода на лимфомите и други видове рак, свързани с хромозомни транслокации."

_{Екипът зад изследването: Тобиас Нойман, Рушад Паври и Михаела Пейчева. Кредит: IMP - Research Institute of Molecular Pathology}

"С това откритие ние разбираме по-добре механизма на тези видове рак, но все още сме далеч от лекарство. Във бъдеще, откриването на лекарства, които са насочени към белтъците регулиращи времето на репликация, може да се развие като терапевтична стратегия за борбата с тези видове рак", обяснява за Наука OFFNews Михаела Пейчева.

Справка: Mihaela Peycheva, Tobias Neumann, Daniel Malzl, Mariia Nazarova, Ursula E. Schoeberl and Rushad Pavri: “DNA replication timing directly regulates the frequency of oncogenic chromosomal translocations”. Science (2022), DOI: 10.1126/science.abj5502. Достъпно е в bioRxiv: https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.29.446276v1 

Източник: IMP - Research Institute of Molecular Pathology

Още по темата

07/06/2022

Медицина

Oбещаващо проучване за лечение на рак на ректума с имунотерапия

28/04/2022

Медицина

Комбинация от три прости терапии може да намали риска от инвазивен рак с 61% сред възрастни на възраст 70+

13/04/2022

Медицина

Защо някои заклети пушачи успяват да избегнат рак на белия дроб, въпреки прогнозите

07/03/2022

Медицина

При мишки потенциално ново лечение премахва рака на яйчниците и колоректалния рак за дни