Гъбата от проклятието на фараона се превръща в мощен борец с рака

Смъртоносната гъба, която може би е убила археолози, изследващи гробницата на фараон Тутанкамон, може да помогне за лечението на левкемия.

След като са изолирали и модифицирали съединения от Aspergillus flavus - токсичната гъба с жълти спори, свързана с мистериозните смъртни случаи след разкопки на древни гробници - учени от Университета на Пенсилвания са създали молекули за борба с рака, които съперничат на одобрените лекарства по способността им да унищожават левкемични клетки.

Изследването, публикувано в Nature Chemical Biology, представлява драматичен обрат в съдбата за микроорганизъм, дълго смятан за убиец. Някога гъбичката A. flavus е носила смърт, сега тя дава надежда за пациенти с рак чрез нов клас съединения, наречени асперигимицини.

От древните гробници до съвременна медицина

Гъбичката Aspergillus flavus си е спечелила зловещата репутация чрез поредица от археологически трагедии. След като гробницата на Тутанкамон е открита през 20-те години на миналия век, няколко членове на екипа умират при загадъчни обстоятелства, подхранвайки легендите за проклятието на фараона. Десетилетия по-късно медицински експерти разбират, че спящите гъбични спори, пробудени се след хилядолетия, биха могли да предизвикат фатални белодробни инфекции.

Сценарият се повторил през 70-те години на миналия век в Полша, където десет от дванадесет учени, влезли в гробницата на Казимир IV, починали в рамките на седмици. По-късни разследвания разкрили замърсяване с A. flavus в цялата гробна камера.

"Гъбите ни дадоха пеницилин", обяснява Шери Гао (Sherry Gao), доцент в Университета на Пенсилвания и старши автор на изследването. "Тези резултати показват, че все още много лекарства, получени от природни продукти, предстоят да бъдат открити."

На лов за скрити молекули

Екипът се фокусира върху рибозомно синтезирани и посттранслационно модифицирани пептиди, или RiPP (post-translationally modified peptides) – сложни молекули, които са известни с това, че са трудни за откриване и пречистване. Докато хиляди са открити в бактериите, едва няколко съществуват в гъбите, отчасти защото изследователите преди това са ги идентифицирали погрешно като различни видове съединения.

Изследователите са изследвали дванадесет щама Aspergillus, използвайки иновативен подход, който комбинира метаболитен анализ с генетична информация. Чрез сравняване на химичните вещества, произвеждани от тези щамове, с известни градивни елементи на RiPP, те са идентифицирали A. flavus като най-обещаващия кандидат.

"Пречистването на тези химикали е трудно", отбелязва Циуюе Ние (Qiuyue Nie), първи автор и постдокторант. "Но това е и причината за тази забележителна биоактивност."

Инженеринг на молекулярни убийци

След като изолира четири различни RiPP от A. flavus, екипът открива, че те споделят уникална хептациклична структура – ​​седем взаимосвързани пръстена, образуващи безпрецедентна молекулярна архитектура. Тези асперигимицини показват незабавен потенциал за борба с рака, като два варианта показват силни ефекти срещу левкемични клетки дори без модификация.

Истинският пробив идва, когато изследователите добавят липиден компонент, намиращ се в пчелното млечице – веществото, което подхранва развиващите се пчели-майки. Тази модифицирана версия, обозначена като 2-L6, се представя толкова ефективно, колкото цитарабин и даунорубицин, две одобрени от FDA (Американската агенция по храните и лекарствата) лекарства за левкемия, използвани в продължение на десетилетия.

Добавянето на липиди към новооткритите химикали е помогнало на асперигимицините да проникнат в клетките. Кредит: Gao Lab

Ключови изследователски открития

• Модифицирани асперигимицини постигат наномоларна ефикасност срещу три левкемични клетъчни линии
• Съединенията са насочени специално към раковите клетки, като същевременно показват минимални ефекти върху здравите тъкани.
• Транспортерният протеин SLC46A3 контролира клетъчното усвояване на модифицираните съединения
• Асперигимицините нарушават образуването на микротубули, блокирайки деленето на раковите клетки
• Подобни генни клъстери в други гъби предполагат, че има още терапевтични съединения, които предстоят да бъдат открити.

Откриване на клетъчен шлюз

За да разберат защо модификацията на липидите повишава ефикасността, изследователите систематично активират и деактивират гени в левкемични клетки. Те откриват, че SLC46A3, транспортен протеин, служи като критичен вход, позволяващ на асперигимицините да навлизат в клетките в достатъчни количества.

"Този ​​ген действа като портал", обяснява Циуюе Ние. "Той не само помага на асперигимицините да влязат в клетките, но може също така да даде възможност на други "циклични пептиди" да направят същото."

Това откритие би могло да бъде от полза за близо две дузини циклични пептиди, които вече са одобрени за лечение на рак, лупус и други заболявания – много от които изискват модификация, за да се постигне адекватно клетъчно проникване.

Прецизно насочване към рака

По-нататъшни експерименти разкриват, че асперигимицините действат чрез нарушаване на образуването на микротубули, като по същество блокират клетъчния механизъм, необходим за деленето.

"Раковите клетки се делят неконтролируемо", отбелязва Гао. "Тези съединения блокират образуването на микротубули, които са от съществено значение за клетъчното делене."

Важно е да се отбележи, че съединенията показват малък или никакъв ефект върху раковите клетки на гърдата, черния дроб или белия дроб, нито пък увреждат различни бактерии и гъбички. Тази селективност предполага, че асперигимицините могат да бъдат насочени към специфични видове рак, като същевременно минимизират страничните ефекти – решаващо предимство за всяко потенциално лекарство.

Изследователският екип идентифицира подобни генетични клъстери и в други видове гъби, което показва, че аптеката на природата съдържа много повече неоткрити терапевтични съединения.

"Въпреки че са открити само няколко, почти всички от тях имат силна биоактивност", отбелязва Циуюе Ние. "Това е неизследвана област с огромен потенциал."

С планираните тестове върху животни като следваща стъпка към потенциални изпитвания върху хора, тази работа илюстрира как биоинженерните подходи могат да трансформират древни заплахи в съвременни лекарства.

"Природата ни е дала тази невероятна аптека. От нас зависи да разкрием нейните тайни", заключава Гао.

Справка: Qiuyue Nie, Fanglong Zhao, Xuerong Yu, Mithun C. Madhusudhanan, Caleb Chang, Siting Li, Sandipan Roy Chowdhury, Bryce Kille, Andy Xu, Rory Sharkey, Chunxiao Sun, Hongzhi Zeng, Shuai Liu, Dishu Zhou, Xin Yu, Kevin Yang, Sandra A. C. Figueiredo, Maria Zotova, Zichen Hu, Alan Y. Du, Dongyin Guan, Rui Tang, Todd Treangen, Jin Wang, Pedro N. Leão, Yang Gao, Junjie Chen, Peng Liu, Hans Renata, Xue Gao. A class of benzofuranoindoline-bearing heptacyclic fungal RiPPs with anticancer activities. Nature Chemical Biology, 2025; DOI: 10.1038/s41589-025-01946-9

 Източник: Penn Engineers Turn Toxic Fungus into Anti-Cancer Drug, University of Pennsylvania School of Engineering and Applied Science

Още по темата

17/04/2025

Медицина

Компютърните томографии предизвикват 5% от всички случаи на рак годишно, сочи проучване

07/05/2024

Медицина

Антиейдж терапията със стволови клетки може да причини ужасни странични ефекти

20/09/2023

Животът

Каталог на всички човешки клетки разкрива математическа закономерност

04/02/2022

Медицина

Пациенти с рак с помощта на генна терапия след 10 години нямат следи от болестта