Терапия с редактиране на гени само за 6 месеца помага на бебе с животозастрашаващо заболяване

Персонализираният CRISPR проправя пътя за лечение на генетични заболявания по индивидуален начин

Ваня Милева Последна промяна на 16 май 2025 в 09:25 1565 0

Бебето, получило персонализирано лечение за редактиране на гени, показано тук с изследователите Киран Мусунуру (вляво) и Ребека Аренс-Никлас, сега се нуждае от по-малко лекарства, за да премахне натрупването на амоняк в кръвта.

Кредит Children’s Hospital of Philadelphia
Бебето, получило персонализирано лечение за редактиране на гени, показано тук с изследователите Киран Мусунуру (вляво) и Ребека Аренс-Никлас, сега се нуждае от по-малко лекарства, за да премахне натрупването на амоняк в кръвта.

За първи път в света изследователи съобщават, че са облекчили симптомите на момченце с рядко, животозастрашаващо заболяване, като са му дали версия на генния редактор CRISPR, съобразена с мутацията, която носи.

Момчето, лекувано за първи път през февруари, когато е само на 7 месеца, все още се нуждае от специална диета и лекарства; експерименталната терапия сама по себе си не е достатъчна, за да предотврати опасното натрупване на амоняк в кръвта му, причинено от дефектен ген за ключов чернодробен ензим. Все пак бързото разработване на генен редактор, който изглежда е поправил дефекта в някои от чернодробните му клетки, е забележителна демонстрация на персонализиран подход, който вълнува изследователите на редките болести.

"Това е героично усилие и наистина хубаво доказателство на принципа", заявява неврологът Тимъти Ю (Timothy Yu) от Детската болница в Бостън, който ръководи сътрудничество на екипи, разработващи персонализирани лечения за редки генетични заболявания.

Случаят на момчето е описан на 15 май в The New England Journal of Medicine (NEJM) и на среща за генна терапия.

Лечението му се основава на базов редактор, разновидност на по-известния CRISPR. При CRISPR ензимът напълно изрязва ДНК на определено място в генома, определено от нишка от водеща РНК. При базовите редактори ензимът на CRISPR е променен така, че да прекъсне само една от двойните вериги на ДНК. След това втори ензим подменя една ДНК база, като поправя грешка в изписването на една "буква". Базовите редактори, вливани в организма за редактиране на чернодробни клетки, са показали успех при лечението на възрастни с високо холестеролно заболяване и друго генетично разстройство.

Кардиологът Киран Мусунуру (Kiran Musunuru) от Медицинския факултет "Перелман" към Университета на Пенсилвания (Penn Medicine), който е помогнал за разработването на едно такова лечение, и Ребека Ахренс-Никлас (Rebecca Ahrens-Nicklas), лекар-изследовател в Penn Medicine и Детската болница във Филаделфия (CHOP - Children's Hospital of Philadelphia), която се занимава с метаболитни заболявания, искат да преминат към по-голямо предизвикателство.

Те си поставят за цел бързото разработване на базови редактори, пригодени за малки пациенти, родени със заболявания, наречени нарушения на урейния цикъл, които могат да избегнат увреждане на органите и други усложнения, ако се лекуват много рано. Тези състояния включват дефекти - често промяна на една база - в гените, кодиращи ензими, от които черният дроб се нуждае, за да създава безвредна урея от амоняка в организма. Амонякът, произведен при разграждането на протеините, се натрупва в кръвта, където може да причини отпадналост, кома и мозъчни увреждания.

Идеята е да се разработи система за бързо тестване на различни компоненти на ензими за редактиране на бази и водещи РНК, за да се намери комбинация, която ефективно да поправи мутиралия ген на пациента. Екипът на Penn Medicine и сътрудниците му първо практикуват върху мишки с различни мутации за метаболитно разстройство, наречено фенилкетонурия. Чрез оптимизиране на стъпки като вмъкване на гена на заболяването в култивирани клетки те съкращават времето, необходимо за създаване на персонализиран базов редактор, от 1-2 години на месеци и демонстрират, че могат да излекуват мишките.

През август 2024 г. откриват идеалния тестов случай за човек - бебе, чието разстройство на урейната киселина вероятно ще стане толкова тежко, че потенциалните ползи от лечението му ще надхвърлят рисковете. Бебето, наречено от семейството си KJ, е диагностицирано скоро след раждането си с тежък дефицит на карбамоилфосфат синтетаза 1 (CPS1) - заболяване, което се среща само при едно на 1 милион раждания. Лекарите незабавно контролират нивата на амоняк на KJ с диета с ниско съдържание на протеини и лекарства за извличане на азот, но най-вероятно ще се нуждае от рискова чернодробна трансплантация.

Екипът на CHOP/Penn Medicine и сътрудниците бързо разработват и тестват базов редактор, който да коригира едно от повредените копия на гена CPS1 на KJ само за 6 месеца. След тестове за безопасност върху лабораторни животни те получават регулаторно одобрение за вливане на микроскопични топчета мазнини, така наречените липидни наночастици, носещи информационна РНК (иРНК) (messenger RNA), кодираща инструментите за редактиране, в кръвния поток на почти 7-месечното дете.

Въпреки че екипът не е смятал, че може етично да направи рискова чернодробна биопсия, за да докаже, че базовият редактор е поправил клетките на KJ, косвени доказателства сочат, че той е работил. След три дози KJ може да консумира повече протеини и се нуждае от по-малко медикаменти за контролиране на нивата на амоняк в кръвта, съобщава екипът тази седмица на годишната среща на Американското дружество за генна и клетъчна терапия в Ню Орлиънс и в статията си в NEJM. Детето е прекарало две вирусни инфекции, без да изпита амонячната криза, която те обикновено предизвикват.

Одобрението на изследването позволява на KJ да получи само три дози от базовия редактор и очевидно то не е излекувано. Но лекарите му се надяват, че ще успее да избегне трансплантация на черен дроб - и теоретично би могло да получи повече дози от базовия редактор, когато порасне.

Момчето достига важни етапи в развитието си и баща му Кайл Мълдун заявява в разговор с медиите: "Много, много сме доволни от резултатите". Скоро ще се прибере у дома от болницата.

Лечението е довело до повишаване на нивата на някои чернодробни ензими, което е сигнал за имунен отговор към наночастиците или техния товар, но скоро те са се нормализирали.

Както и при CRISPR, при базовите редактори съществува теоретичен риск от промяна на нежелани ДНК секвенции - всъщност тестовете на базовия редактор на KJ върху клетки са показали нецелева промяна, но не такава, която да причини вреда.

"Ние сме развълнувани", заявява Ахренс-Никлас. "Изглежда, че това е безопасно. ... Има някои ранни признаци, че това ще бъде от полза за [KJ]."

"Нашата надежда е, че това ще бъде началото на нещо, което много, много, много други хора по света ще предприемат", добавя Мусунуру.

Базовите редактори допълват усилията, започнали преди 7 години, когато Ю разработва специално лекарство на базата на РНК за лечение на момиче с тежко неврологично заболяване. Този подход, който вече е тестван при около 30 деца, работи най-добре при неврологични разстройства, отбелязва Ю, докато базовите редактори изглеждат обещаващи за заболявания, които засягат черния дроб, който лесно поглъща наночастиците, носещи инструментите за редактиране.

Друг обещаващ подход разчита на подобен на CRISPR инструмент не за поправка на ген, а за вмъкване на цяла работеща версия на определено място в генома. Бебе, което е получило това лечение за различно нарушение на цикъла на урея - орнитин транскарбамилаза (OTC - ornithine transcarbamylase), вече не приема никаква специална диета и медикаменти, съобщава компанията през януари и в неотдавнашни презентации на научни срещи.

Стратегията за вмъкване на гени обаче се доставя с помощта на вирус, което крие собствени рискове. Засега тя може да се дава само веднъж и е много по-скъпа за производство от базовите редактори.

Генетикът Кари Хардинг (Cary Harding) от Орегонския здравен и научен университет, който консултира изпитването за OTC, приветства разнообразието от стратегии за лечение на тези редки, но опустошителни състояния.

"На този етап всичко е експериментално и всички [подходи] заслужават да бъдат изследвани".

Справка: Patient-Specific In Vivo Gene Editing to Treat a Rare Genetic Disease; Kiran Musunuru, M.D., Ph.D. https://orcid.org/0000-0003-3298-0368, Sarah A. Grandinette, B.S., Xiao Wang, Ph.D., Taylor R. Hudson, M.S., Kevin Briseno, B.S., Anne Marie Berry, M.S., Julia L. Hacker, M.S., +37 , and Rebecca C. Ahrens-Nicklas, M.D., Ph.D.; The New England Journal of Medicine; Published May 15, 2025; DOI: 10.1056/NEJMoa2504747

Източник: Gene-editing therapy made in just 6 months helps baby with life-threatening disease, Jocelyn Kaiser, Science

Виж още за:
    Най-важното
    Всички новини

    Още от Медицина

    Коментари

    За писането на коментар е необходима регистрация.
    Моля, регистрирайте се от TУК!
    Ако вече имате регистрация, натиснете ТУК!

    Няма коментари към тази новина !