30 юни 2022
Категории
  •  Космос
  •  Физика
  •  Науки за земята
  •  Биология
  •  Медицина
  •  Математика
  •  Научни дискусии
  •  Разни
FACEBOOK

Как кожата се защитава от бъдещи увреждания: Как космите лекуват рани като използват епигенетичната си памет

| ПОСЛЕДНА ПРОМЯНА 19 април 2022 в 00:01 55440
При първоначално нараняване стволови клетки от космените фоликули мигрират към леглото на раната и реепителизират нарушения кожен участък. Това събитие се запаметява у тях. При вторично нараняване тези стволови клетки използуват своята памет (опит) и много по-ефективно възстановяват косъма и епидермиса. Кредит: V. Altounian / Science

Стволовите клетки натрупват епигенетични спомени за различни събития в околната среда. 

При първо  нараняване стволови клетки от космените фоликули мигрират към мястото на раната и възстановяват нарушенията на кожата. Събитието се запаметява в космените фоликули.

При вторично нараняване тези стволови клетки използват своята памет и много по-ефективно възстановяват космите и епидермиса.

Това установява изследване, публикувано в списание Science.

Стволовите клетки натрупват епигенетична памет за предишните си преживявания. Под епигенетична памет се разбират хроматинови характеристики, свързани с неговата актуална или потенциална активност или неактивност. Такива са посттранскрипционните хистони модификации, транскрипцонни фактори и други белтъчни комплекси, свързани с генната активност. Когато стволовите клетки на космените фоликули се мобилизират, за да възстановят наранения епидермис на кожата и да поемат ролята на епидермални стволови клетки, те временно променят хроматиновото си състояние. Наблюдавайки координираната реакция при нараняване, се установява, че когато стволовите клетки на космените фоликули напускат своята ниша, мигрират към възстановяването на увредения епидермис и се настаняват там за дълго време, те натрупват дълготрайни епигенетични спомени(за активност или пасивност на специфични гени) и след възстановяването стават епигенетично адаптирани и са способни да поддържат епидермалната транскрипционна програма и повърхностната бариера. Тези стволови клетки имат повишена регенеративна способност при заздравяване на рани в сравнение с наивните им аналози - епидермалните стволови клетки.

Структура на косъма и стволови клетки (SCs), участващи в регенериране на епидермиса. Кредит: от фиг.1 на Gonzales et al. 2021

Кожата е най-големият орган на човека. Косъмчетата по нея се оказват много важни за поддържане на цялостта и бариерната функция на кожата. Космените фоликули имат много сложна структура. По-голямата част от косъма е разположена в дермиса, преди да премине през интерфоликуларния епидермис. Състоят се от: а/ Грудка/корен (който е на нивото на дълбоките рани); стволовите клетки в тази област използват гените Sox9, K18, K24;б/ Средната зона на косъма е заобиколена от стволови клетки (HF SC) експресиращи Sox9, Lrig1, но без К19) и е на нивото на повърхностни рани. Между космените фоликули се намират епидермални стволови клетки (EpdSC) - клетки, които се стремят да затворят раната. EpdSC не произвеждат Sox9 и К19.

Една незначителна рана от порязване с хартия се превръща в място на трескава дейност. В нея отряд епидермални стволови клетки регенерират бързо, за да закърпят раната. При по-внимателно разглеждане на тази разкъсана от раната ивица епидермис се вижда, че някои от стволовите клетки са местни за участъка, а други са новодошли - бивши стволови клетки, произвеждащи косми, които след като са усетили нараняването наблизо, са мигрирали от космения фоликул към мястото на раната, където са се трансформирали, за да заприличат на местните епидермални стволови клетки (EpdSC).

Към фигурата по-долу: Естествени (нативни) епидермални стволови клетки (EpdSC) - в бежово; стволови клетки на космените фоликули HFSC – в зелено. Реагиращи към рана HFSC - в жълто; адаптирани HFSC - бледо-бежово; Произлезли от космените фоликули (HF) епидермални стволови клетки EpdSC – в сиво:

Епигенетична памет за предишни състояния: Долна част на фигурата: Нативни EpdSC (бежови) под влияние на стимула на имунни клетки мигрират към раната. Горна част на фигурата: Когато сред EpdSC има и такива произлезли от HFSC (в сиво) с повишена гъвкавост в предназначението им, тогава под влияние на имунни клетки в областта на рана, тези „сиви“ стволови клетки са по-ефикасни във въстановяване на защитната функция на кожата.

Новите резултати в лабораторията на проф. Илейн Фукс (Elaine Fuchs) от Рокфелер Институт, Ню Йорк (един от съавторите е дългогодишната сътрудничка на Фукс - българката Мария Николова) показват, че в епигенома на такива мигрирали космени стволови клетки са запазени спомени за това как да се придвижват от фоликула до повърхността на кожата, за да възстановяват увредената кожа, и накрая да се адаптират към новия си дом. Тези “сръчни“ стволови клетки до голяма степен приличат на наивните епидермални стволови клетки, но са подготвени да лекуват по-бързо раните. След многократни наранявания такива „спомени” могат да доведат до хронични заболявания и рак.

"Епидермалните стволови клетки, получени от космените фоликули, изглеждат по същия начин като нормалните епидермални стволови клетки", обяснява проф. Фукс. “Но паметта за тяхната миграция и повишената им пластичност имат последствия."

През последните години учените установиха, че имунните клетки придобиват епигенетични промени, когато водят до отблъскване на патогени, което ги прави чувствителни към по-нататъшни възпаления в процес, известен като трениран имунитет или памет за възпалението (възпалителна памет). Фукс и колегите й започват да изследват възпалителната памет в кожата още през 2017 г., опитвайки се да разгадаят тайната на псориазиса, на атопичния дерматит и на хроничните рани. Те откриват, че епидермалните стволови клетки, подобно на имунните клетки, могат да се възползват от епигенетичната памет за възпаленията, за да изградят неспецифични, краткосрочни реакции при възпаления и наранявания.

"Доскоро се смяташе, че паметта е привилегия на Т-клетките и В-клетките на имунната система", разказва Фукс. "Но нашите открития показаха, че това е по-широко разпространено явление."

На практика това означава, че възпалената веднъж кожа ще се излекува по-бързо при повторно увреждане, благодарение на протеини, които служат като молекулни маркери в клетъчното ядро (например, изредените във втората фигура по-горе). Маркерите напомнят на всяка клетка кои гени е трябвало да активира или заглуши, за да преодолее предишно предизвикателство, което ѝ дава възможност да реагира по-ефективно на бъдещи наранявания.

Възпалителната памет вече не е привилегия само на имунните клетки, а е открита и в епителите на дихателните пътища, и в червата, което има значение за астмата и възпалителните заболявания на червата.

Eкипът на Фукс се фокусира върху дребни наранявания на кожата в ежедневието. Шестдесет дни след такова нараняване те установяват, че епидермалните стволови клетки на мишките наистина са способни да запомнят възпалението и да се учат от него, за да подобрят заздравяването на раните. Но тези стволови клетки, които са напуснали космените фоликули, за да се издигнат на повърхността и да поддържат вътрешния слой на кожата, съдържат и редица маркери в генетичния си материал, които не се наблюдават при обикновения имунитет. Спомените за предишната и настоящата им работа са дали на стволовите клетки нова гъвкавост - те могат да регенерират или космите, или епидермиса, когато са били предизвикани да го направят. А спомените за миграцията им към повърхността на кожата позволява на мигриращите епидермални стволови клетки в отговор на нови наранявания да се мобилизират по-ефективно в сравнение с местните епидермални стволови клетки.

"Бяхме изненадани от голямото разнообразие и кумулативния характер на спомените, които стволовите клетки могат да запазят", отбелязва Кевин Гонзалес (Kevin Andrew Uy Gonzales), докторант в лабораторията на Фукс и първи автор на изследването. "Досега беше доказано, че епигенетичната памет записва предимно събития, свързани с възпаления, но нашите експерименти показват, че стволовите клетки потенциално могат да запомнят и други неща, може би всеки основен стимул, с който се сблъскват."

Въпреки че бързото възстановяване на раните обикновено е нещо добро, проучванията повдигат въпроса за възможността епигенетичната памет да доведе до хронични заболявания.

"Знаем, че възпалителните пристъпи на псориазис често се появяват на едни и същи места, а при рака знаем, че туморите често възникват на местата на предишни наранявания", подчертава Гонзалес. "Това предполага, че разнообразието от натрупани с времето спомени може да бъде виновно за различни хронични заболявания, които се появяват на по-късен етап от живота."

Така е освен добри, има и лоши спомени.

Фукс добавя, че при мишките потенциално опасни спомени от стволови клетки се формират дори след леки наранявания и се запазват поне шест месеца - еквивалент на пет или шест години от човешкия живот.

"Вероятно това се случва на повечето от нас няколко пъти седмично. Такива спомени са възникнали в хода на еволюцията, за да помогнат на животните да лекуват по-бързо раните си и да се защитават от бъдещи срещи с патогени. Хората обаче живеят по-дълго и е смущаващо да мислим, че всеки път развиваме дълготрайни спомени за нашите наранявания, за излагане на патогени и други дразнители."

След като напуснат своята ниша, космените фоликулни стволови клетки (HFSC) регенерират липсващата тъкан и могат да останат дългосрочно в образувания "де ново" (отново) епидермис и с това да поддържат бариерата на кожата. Чрез изследване във времето на транскриптома и епигенома на тези мигриращи стволови клетки се проследява какви са дискретните епигенетични спомени от миналия опит, всеки от които влияе по различен начин върху цялостната функция на тъканите. HFSC спомагат да се създаде дългосрочно самообновяващ се епидермис, който до голяма степен произхожда от космените фоликули HF. Променените по съдба епидермални стволови клетки (HFSC-->EpdSC) са неразличими от нативните незаразени EpdSCs по хомеостатична функция и транскриптом.

Как се изследва фините детайли на локалния хроматинов епигеном? Прилага се един модерен метод за изследване на епигенома – ATAC-seq -(Assays for Transposase-Accessible Chromatin using sequencing) – с помощта на секвениране се идентифицират области в хроматина, достъпни за ензима транспозаза. Така се разкриват много локуси с повишена достъпност (хроматинът има отворена структура, съответно възможност за транскрипционна активност) – те се проявяват като пикове в ATAC. Този метод се прилага след сортиране на клетките по различни маркери, на ниво на отделни клетки (single cell analysis). Така се избягва хетерогенноста на изследваните клетки, дава се възможност да се открият много фини епигенетични детайли и да се проследи за колко време те оставят трайни следи. Има АТАС пикове, показващи активиране на гени в мобилизираните от раната стволови клетки в областта на гена Sox9, транскрипционен фактор, необходим за поддържане на идентичността на стволовите клетки HFSC. Това епигенетично (активно) състояние изчезва в рамките на 3 дни. Други области на хроматина се затварят едва след повторна епителизация, докато трети остават отворени на 80-ия ден след възстановяването на епидермиса. Възстановяване след наранявания е ключова роля за всички тъканни стволови клетки. В този смисъл откритието, че стволовите клетки придобиват и съхраняват функционални епигенетични спомени за сложните стъпки, свързани с процеса на възстановяване на рани, е важно за регенеративната медицина.

Епигенетичните спомени могат да бъдат неадаптивни (каквато вероятно е възпалителната памет за хронични възпалителни състояния) или полезни (както спомените за произход и възстановяване на рани). Въпреки че е малко вероятно тези спомени да се запазят завинаги, заслужава да се отбележи, че 2 месеца за мишката са равностойни на 5-6 години при хората.

По този начин натрупването на епигенетични спомени, складирани в епигеномната организация на хроматина на възрастните стволови клетки, преживели рана, води до една нова представа за работата на тъканите.

Въпреки това, колкото и желателно да е стволовите клетки да се самообновяват по-дълго, да възстановяват раните по-бързо, и да се разшири предназначението им, тези характеристики могат да са свързани с злокачествени заболявания и като такива могат да замъглят границата между добрите и лошите спомени.

Това проучване дава насока за бъдещи експерименти с други възпалителни заболявания, много от които се развиват в епителните тъкани, които са първата линия на защита от външния свят.

„Обичайното лекуване на хронични възпалителни процеси при епителните тъкани са имуно-потискащи лекарства, и макар че те могат да помогнат, има много сведения, че потискането на имунната система не атакува причината за проблема“, казва Фукс.

Тя се надява в бъдеще да се намерят алтернативни терапии, които да засегнат основните механизми за грешното оформяне на “паметта“ на стволовите клетки.

„В идеалния случай, ние ще можем да се отървем от „лошите спомени“ като запазим само добрите“, коментира Фукс. "Не сме стигнали до там, но тези нови открития предизвикват голям интерес в разнобразни области на изследване и вече ни водят към нови подходи за лечение“.

Справка: Gonzales et al., Science 374, (2021).DOI: 10.1126/science.abh2444
E.Hoste Science•25 Nov 2021;374; 1052-1053 DOI: 10.1126/science.: https://www.rockefeller.edu/news/31644-stem-cell-memories-may-drive-wound-repair-and-chronic-disease/ .

Забележка: Изложението (свързващо оздравяване на кожни рани и процесите на епигеномна реорганизация в стволовите клетки) по материали в научния печат е направено от Константин Чипев, който е работил в областта на кожната биология. Участвал e в екип, идентифицирал мутации в гени, предизвикващи наследствени кожни болести (в Националните Здравни Институти, Бетесда, Мериленд). Изследвал е процесите на нормално и аномално заздравяване на рани (в Университета Стони Брук, Ню-Йорк). Правил е и изследвания в областта на структурата и регулация на хроматина (Институт по Молекулярна Биология, БАН , София; и в Националните Здравни Институти Бетесда, Мериленд).


Няма коментари към тази новина !

 
Още от : Медицина
Всички текстове и изображения публикувани в OffNews.bg са собственост на "Офф Медия" АД и са под закрила на "Закона за авторското право и сродните им права". Използването и публикуването на част или цялото съдържание на сайта без разрешение на "Офф Медия" АД е забранено.