Нобеловата награда за модификации на нуклеозидни бази. Какво означава това за ваксините?

Ваня Милева Последна промяна на 02 октомври 2023 в 13:10 2111 0

Тазгодишните носители на Нобелова награда за физиология или медицина: Каталин Карико и Дрю Вайсман

Кредит https://www.nobelprize.org/

Тазгодишните носители на Нобелова награда за физиология или медицина: Каталин Карико и Дрю Вайсман

Нобеловата асамблея в Каролинския институт днес реши да присъди Нобеловата награда за физиология или медицина за 2023 г. на двама учени Каталин Карико (Katalin Karikó) и Дрю Вайсман (Drew Weissman).

за техните открития относно модификации на нуклеозидни бази, които позволиха разработването на ефективни иРНК ваксини срещу COVID-19

Откритията на двамата Нобелови лауреати са били от решаващо значение за разработването на ефективни иРНК ваксини срещу COVID-19 по време на пандемията, която започна в началото на 2020 г. Чрез своите новаторски открития, които коренно променят представите за това как иРНК взаимодейства с нашата имунна система, лауреатите допринасят за безпрецедентната скорост на разработване на ваксини по време на една от най-големите заплахи за човешкото здраве в съвремието. 

Ваксините преди пандемията

Ваксинацията стимулира образуването на имунен отговор към определен патоген.

Това дава на организма предимство в борбата срещу болестта в случай на по-късна среща с патогена. Отдавна съществуват ваксини, базирани на убити или отслабени вируси, примери за които са ваксините срещу полиомиелит, морбили и жълта треска. През 1951 г. Макс Тейлър (Max Theiler) получава Нобелова награда за физиология или медицина за разработването на ваксината срещу жълта треска.

Благодарение на напредъка в молекулярната биология през последните десетилетия са разработени ваксини, базирани на отделни вирусни компоненти, а не на цели вируси. Части от вирусния генетичен код, обикновено кодиращи протеини, открити на повърхността на вируса, се използват за създаване на протеини, които стимулират образуването на антитела, блокиращи вируса. Такива са ваксините срещу вируса на хепатит В и човешкия папиломен вирус. В части от вирусния генетичен код могат да бъдат преместени в безвреден вирус-носител, "вектор". Този метод се използва във ваксините срещу вируса Ебола. Когато се инжектират векторни ваксини, избраният вирусен протеин се произвежда в нашите клетки, стимулирайки имунен отговор срещу целевия вирус.

Производството на цели вирусни, протеинови и векторни ваксини изисква широкомащабна клетъчна култура. Този ресурсоемък процес ограничава възможностите за бързо производство на ваксини в отговор на епидемии и пандемии. Ето защо изследователите отдавна се опитват да разработят технологии за ваксина, независими от клетъчната култура, но това се оказа предизвикателство.

Фигура 1. Методи за производство на ваксини преди пандемията от COVID-19. Кредит: © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

иРНК ваксини: Обещаваща идея

В нашите клетки генетичната информация, кодирана в ДНК, се прехвърля към информационна РНК (иРНК), която се използва като шаблон за производство на протеини. През 80-те години са въведени ефективни методи за производство на иРНК без клетъчна култура, наречени in vitro транскрипция. Тази решителна стъпка ускорява развитието на приложенията на молекулярната биология в няколко области.

Появяват се и идеи за използване на иРНК технологии за ваксини и терапевтични цели, но има препятствия.

In vitro транскрибираната иРНК се счита за нестабилна и трудна за доставяне, което изисква разработването на усъвършенствани носещи липидни системи за капсулиране на иРНК. При това ин витро-произведената иРНК води до възпалителни реакции. Затова ентусиазмът за разработване на иРНК технология за клинични цели първоначално е плах.

Тези препятствия не обезкуражават унгарския биохимик Каталин Карико, която се е посветила на разработването на методи за използване на иРНК за терапия. В началото на 90-те години на миналия век, когато е била асистент в Университета на Пенсилвания, тя остава вярна на визията си за реализиране на иРНК като терапевтично средство, въпреки че среща трудности при убеждаването на финансиращите изследвания в значимостта на нейния проект.

В нейния университет се появява един нов колега на Карико - имунологът Дрю Вайсман. Той се интересува от дендритни клетки, които имат важни функции в имунното наблюдение и активирането на предизвиканите от ваксината имунни отговори. Въодушевено с нови идеи скоро започва плодотворно сътрудничество между двамата, фокусирано върху това как различните видове РНК взаимодействат с имунната система.

Пробивът

Карико и Вайсман забелязват, че дендритните клетки разпознават in vitro транскрибираната иРНК като чуждо вещество, което води до тяхното активиране и освобождаване на възпалителни сигнални молекули. Двамата изследователи се питата защо in vitro транскрибираната иРНК се разпознава като чужда, докато иРНК от клетки на бозайници не предизвиква същата реакция. Карико и Вайсман осъзнават, че трябва да има някакви важни свойства, които да разграничават различните типове иРНК.

РНК съдържа четири бази, съкратено A, U, G и C, съответстващи на A, T, G и C в ДНК, буквите на генетичния код.

Карико и Вайсман знаят, че базите в РНК от клетки на бозайници често са химически модифицирани, докато с in vitro транскрибираната иРНК не е така. Те се опитват да разберат дали липсата на променени основи в in vitro транскрибираната РНК може да обясни нежеланата възпалителна реакция.

За да проучат това, те произвеждат различни варианти на иРНК, всяка с уникални химични промени в техните бази, които доставят на дендритните клетки.

Резултатите са поразителни: възпалителният отговор е почти премахнат, когато се включват модификации на базите в иРНК.

Това е промяна на парадигмата в нашето разбиране за това как клетките разпознават и реагират на различни форми на иРНК.

Карико и Вайсман веднага разбират, че тяхното откритие има дълбоко значение за използването на иРНК като терапия.

Тези основополагащи резултати са публикувани през 2005 г., петнадесет години преди пандемията от COVID-19.

Фигура 2. иРНК съдържа четири различни бази, съкратено A, U, G и C. Нобеловите лауреати откриват, че модификациите на базите в иРНК може да се използват за блокиране на активирането на възпалителни реакции (секреция на сигнални молекули) и увеличаване на производството на протеин, когато иРНК е доставена до клетките. Кредит: © The Nobel Committee for Physiology or Medicine. Ill. Mattias Karlén

В допълнителни проучвания, публикувани през 2008 г. и 2010 г., Карико и Вайсман показват, че доставянето на иРНК, генерирана с базови модификации, значително повишава производството на протеин в сравнение с немодифицираната иРНК. Ефектът се дължи на намаленото активиране на ензима, който регулира производството на протеини. Чрез своите открития, че базовите модификации намаляват както възпалителните реакции, така и увеличават производството на протеини, Карико и Вайсман са елиминирали критичните препятствия по пътя към клиничните приложения на иРНК.

иРНК ваксините реализират своя потенциал

Интересът към иРНК технологията започва да се покачва и през 2010 г. няколко компании работят по разработването на метода. Правят се опити за създаването на ваксини срещу вируса Зика и MERS-CoV. Последният е тясно свързан със SARS-CoV-2. След избухването на пандемията от COVID-19 са разработени с рекордна скорост две базово модифицирани иРНК ваксини, кодиращи повърхностния протеин SARS-CoV-2. Докладвани са защитни ефекти от около 95% и двете ваксини са одобрени още през декември 2020 г.

Впечатляващата гъвкавост и скорост, с която могат да бъдат разработени иРНК ваксини, проправят пътя за използване на новата платформа и за ваксини срещу други инфекциозни заболявания. В бъдеще технологията може да се използва и за доставяне на терапевтични протеини и лечение на някои видове рак.

Няколко други ваксини срещу SARS-CoV-2, базирани на различни методологии, също бяха въведени бързо и общо повече от 13 милиарда дози ваксина срещу COVID-19 са създадени в световен мащаб. Ваксините са спасили милиони животи и са предотвратили тежки заболявания в много други, позволявайки на обществата да се отворят и да се върнат към нормалните условия. Чрез своите фундаментални открития за значението на базовите модификации в иРНК, тазгодишните нобелови лауреати допринасят критично за това трансформиращо развитие по време на една от най-големите здравни кризи на нашето време.

Ключови публикации

Karikó, K., Buckstein, M., Ni, H. and Weissman, D. Suppression of RNA Recognition by Toll-like Receptors: The impact of nucleoside modification and the evolutionary origin of RNA. Immunity 23, 165–175 (2005).

Karikó, K., Muramatsu, H., Welsh, FA, Ludwig, J., Kato, H., Akira, S. и Weissman, D. Включването на псевдоуридин в иРНК дава превъзходен неимуногенен вектор с повишен транслационен капацитет и биологична стабилност. Mol Ther 16 , 1833–1840 (2008).

Anderson, B.R., Muramatsu, H., Nallagatla, S.R., Bevilacqua, P.C., Sansing, L.H., Weissman, D. and Karikó, K. Incorporation of pseudouridine into mRNA enhances translation by diminishing PKR activation. Nucleic Acids Res. 38, 5884–5892 (2010).

Каталин Карико  е родена през 1955 г. в Солнок, Унгария. Тя получава докторска степен от университета в Сегед през 1982 г. и извършва постдокторантски изследвания в Унгарската академия на науките в Сегед до 1985 г. След това провежда постдокторантски изследвания в университета Темпъл, Филаделфия, и Университета по здравни науки, Бетезда. През 1989 г. е назначена за асистент в Университета на Пенсилвания, където остава до 2013 г. След това става вицепрезидент и по-късно старши вицепрезидент в BioNTech RNA Pharmaceuticals. От 2021 г. е професор в Университета в Сегед и помощник-професор в Медицинския факултет към Университета на Пенсилвания.

Дрю Вайсман е роден през 1959 г. в Лексингтън, Масачузетс, САЩ. Получава докторска от Бостънския университет през 1987 г. Прекарва клиничното си обучение в Медицински център Beth Israel Deaconess към Харвардското медицинско училище и постдокторантски изследвания в Националния институт по здравеопазване. През 1997 г. Вайсман създава своя изследователска група в Медицинския факултет към Университета на Пенсилвания. 

Нобеловата асамблея, състояща се от 50 професори от Каролинския институт, присъжда Нобеловата награда за физиология или медицина. Неговият Нобелов комитет оценява номинациите. От 1901 г. Нобеловата награда се присъжда на учени, които са направили най-важните открития в полза на човечеството.

Източник: The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2023https://www.nobelprize.org 

Най-важното
Всички новини
За писането на коментар е необходима регистрация.
Моля, регистрирайте се от TУК!
Ако вече имате регистрация, натиснете ТУК!

Няма коментари към тази новина !