Нобелова награда за "почистване на клетъчния боклук"

Тази година Нобеловият лауреат Йошинори Ошисуми (Yoshinori Ohsumi) бе отличен за откриването и изясняването на механизмите в основата на автофагията, която е основен метод за разграждане и рециклиране на клетъчните компоненти.

Думата автофагия произлиза от гръцките думи "авто", което означава "аз", и фаген, което означава "ям". По този начин, автофагия означава "самоизяждане". Тази концепция се появи през 60-те години на миналия век, когато изследователите за първи път забелязват, че клетката може да унищожава собственото си съдържание, като го затваря в мембрани, образуващи подобни на торбички мехурчета, които се пренасят до клетъчната част за рециклиране, наречена лизозома, за разграждане. Малко се знаеше досега за феномена, защото бе труден за изучаване, докато в серия от брилянтни експерименти в началото на 90-те, Йошинори Осуми използва дрожди, за да идентифицира гените, които управляват автофагията.

Професор Йошинори Осуми продължи да изяснява основните механизми за автофагията в дрождите и показа, че подобна сложна техника се използва не само при дрождите, а е една от най-основните функции на клетките, намиращи се в различни организми, от растения до хора.

Откритията на Осуми доведоха до нова парадигма в нашето разбиране за това, как клетката рециклира своето съдържание. Неговите открития отварят пътя към разбирането на основното значение на автофагията в много физиологични процеси, като например в адаптацията на глад или отговорът на инфекциите. Мутациите в гените, отговарящи за автофагията, могат да причинят заболявания, а процесът автофагия участва в няколко състояния, включително рак и неврологични заболявания.

Разграждането - централна функция във всички живи клетки

В средата на 50 г. учените наблюдават нов специализиран клетъчен участък или органел, съдържащ ензими, които разграждат протеини, въглехидрати и липиди. Този специализиран участък се нарича "лизозома" и функционира като работна станция за разграждане на клетъчните съставки. Белгийският учен Кристиан дьо Дюв (Christian de Duve) е награден с Нобелова награда за физиология и медицина през 1974 г. за откриването на лизозомата. Новите наблюдения през 60-те години показват, че големи количества от клетъчното съдържание и дори цели органели, могат понякога да бъдат намерени вътре в лизозомите. Следователно, клетката изглежда има някаква стратегия за транспорт на големи пратки до лизозомата. Допълнителният биохимичен и микроскопски анализ разкри нов тип мехурчета (везикули), транспортиращи клетъчните отпадъци до лизозомата за разграждане (вж схемата долу). Кристиан дьо Дюв, ученият зад откриването на лизозомата, въвежда термина автофагия, "самоизяжфане", за да опише този процес. Новите везикули са наречени автофагозоми.

^{Aвтофагозоми}

^{Нашите клетки имат различни специализирани участъци. Лизозомите представляват едно такъв участък. Те съдържат ензими за разграждане на клетъчното съдържание, като например повредени протеини и органели. В лизозомата те се разграждат по-малки съставни части. Този процес осигурява на клетката с хранителни вещества и градивни елементи за подновяване.}

През 70-те и 80-те изследователите фокусират вниманието си върху изясняване на друга система, използвана за разграждане на протеините, наречена "протеазома". В рамките на тази научна област Аарон Чехановер (Aaron Ciechanover), Аврам Хершко (Avram Hershko) и Ъруин Роуз (Irwin Rose) бяха наградени с Нобелова награда за химия през 2004 г. за "откриването на убиквитин-медиираното разграждане на протеини". Протеазомата ефективно разгражда протеините един по един, но този механизъм не обяснява как клетката се отървава от големите протеинови комплекси и износените органели. Ако процесът на автофагия е отговорът, то какви са механизмите?

Новаторски експеримент

Йошинори Осуми насочва усилията си върху разграждането на протеина в вакуолите, един органел, който съответства на лизозомата в човешките клетки още през 1988 г, откакто придобива собствена лаборатория. Клетките на дрождите са относително лесни за проучване и затова често се използват като модел за човешки клетки. Те са особено полезни за идентифициране на гените, важни в сложните клетъчни пътища.

Но Осуми е изправен пред голямо предизвикателство - клетките на дрождите са малки и техните вътрешни структури не се различават лесно под микроскоп и по този начин не е сигурен дори дали автофагията съществувала в този организъм. Осуми се сетил, че ако може да наруши процеса на разграждане във вакуолата, докато процесът на автофагия е активен, тогава автофагозомите трябва да се натрупат във вакуолата и да станат видими под микроскоп. С тази цел той култивира мутирали дрожди, в които отсъстват вакуоларни ензими за разграждане и едновременно стимулира автофагия с клетъчен глад.

Резултатите са поразителни! В рамките на часове вакуолите се запълват с малки мехурчета, които не са разградени (вж схемата долу). Мехурчетата са автофагозоми и експериментът на Осуми показа, че съществува автофагия в клетките на дрождите. Но още по-важното е, че вече има метод за идентифициране и характеризиране на ключовите гени, участващи в този процес. Това бе голям пробив и Осуми публикува резултатите през 1992 г..

^{Дрожди.
В дрождите (вляво) голямото мехурче се нарича вакуола и съответства на лизозомата в клетките на бозайниците. Осуми създава дрожди, които липсват вакуоларни деградационни ензими. Когато тези дрождени клетки гладуват, се натрупват автофагозоми бързо в вакуолата (в средата). Неговият експеримент показа, че съществува автофагия в дрождите. Като следваща стъпка Осуми използва хиляди дрожди-мутанти (вдясно) и идентифицира 15 гена, които са от съществено значение за автофагията.}

Гените на автофагията са открити

Осуми сега използва култивираните от него щамове дрожди, в които автофагозомите се натрупват по време на гладуване. Това натрупване не би трябвало да протича, ако важните за автофагията гени са деактивирани. Осуми излага клетките на дрождите на химикал, който на случаен принцип въвежда мутации в много гени, а след това индуцира автофагия.

Неговата стратегия проработва! В рамките на една година от своето откритие на автофагията в дрожди Осуми идентифицира първите гени от съществено значение за автофагията. В последващата серия от опити протеините, кодирани от тези гени са функционално характеризирани. Резултатите показват, че автофагията се контролира от поредица протеини и протеинови комплекси, всеки регулиращ отделен етап на стартирането и формирането на автофагозомите. 

^{Етапи на формиране на автофагозомите 
Осуми изучава функцията на протеините, кодирани от ключовите гени на автофагията. Той очертава как стресовите сигнали инициират автофагия и механизмът, чрез който протеините и протеиновите комплекси стимулират на различни етапи на образуването на автофагозомите.}

Автофагията - основен механизъм в нашите клетки

След идентифицирането на механизма за автофагия в дрождите, остава един ключов въпрос. Има ли съответстващ механизъм, който да контролира този процес и в други организми? Скоро става ясно, че на практика идентични механизми работят в нашите собствени клетки, а инструментите за научни изследвания, необходими за изследването на значението на автофагията при хората са вече на разположение.

Благодарение на Осуми вече знаем, че контролът на автофагията е важна физиологична функция, в която се разграждат и рециклират клетъчните компоненти. Автофагията може бързо да осигури гориво за енергия и градивни елементи за подновяване на клетъчните компоненти и следователно е от съществено значение за клетъчния отговор на глада и други видове стрес. След инфекция, автофагията може да елиминира нахлуването на вътреклетъчни бактерии и вируси. Автофагията допринася за развитието на ембриона и клетъчната диференциация. Клетките също използват автофагия, за да елиминират увредените протеини и органели, механизъм за контрол на качеството, особено важен при стареенето. Той може да бъде от решаващо значение за противодействие на негативните последици от застаряването на населението.

Прекъснатата автофагия е свързана с болестта на Паркинсон, диабет тип 2 и други заболявания, които се появяват в напреднала възраст. Мутациите в гените, отговарящи за автофагията могат да предизвикат генетично заболяване. Смущенията в механизма на автогафията са свързани също и с рака. Интензивните изследвания вече са в ход, за да се разработят лекарства, които могат да регулират автофагията при различни заболявания.

Автофагията е известна повече от 50 години, но нейната изключителна важност във физиологията и медицината е призната едва след изследванията Йошинори Осуми през 90-те години. За неговите открития му се присъжда тазгодишната Нобелова награда за физиология или медицина.

Още по темата

03/10/2016

Медицина

Нобеловата награда за медицина бе зa откритие на механизмите за автофагия