Епигенетична стратегия за контрол на лошия холестерол

Модифицирането на маркери в ДНК позволява на учените да намалят нивата на холестерола при мишки, дори и дългосрочно

Ваня Милева Последна промяна на 22 април 2024 в 00:00 3054 0

Промяната на епигенетичните белези в ДНК може да контролира генната експресия.

Кредит GoodFon (CC BY-NC 4.0 DEED)

Промяната на епигенетичните белези в ДНК може да контролира генната експресия.

Геномът се състои от сложни вериги от ДНК, които се транскрибират в РНК, която се транслира в протеин. Експресията на ДНК обаче се контролира от фактори извън нуклеотидните бази. Протеините могат да добавят малки химически белези към ДНК, които да променят нейните модели на експресия. Тези химически белези, известни като епигеном, представляват общата съвкупност от преживяванията на организма и могат да бъдат повлияни от поведението или околната среда. [1] 

Има много инструменти за редактиране на геном, които могат да променят ДНК, но те рискуват необратими геномни счупвания и щети.

Сега Анджело Ломбардо (Angelo Lombardo), генетик в Института за генна терапия San Raffaele Telethon, и неговият екип са разработили стратегия за редактиране на епигенома, наскоро публикувана в Nature. Екипът използва тези редактори на епигеноми, за да намали драстично нивата на протеина пропротеин конвертаза субтилизин/кексин тип 9 (PCSK9 - proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) при мишки до една година след редактиране на съответния Pcsk9  ген. [2]

PCSK9 контролира количеството холестеролни рецептори в тялото, така че блокирането на гена намалява нивата на ниска плътност или лошия холестерол в кръвта. [3]

Тази стратегия може да помогне на изследователите да регулират по-добре холестерола, без да се налага да нанасят трайни щети на генома. 

Ломбардо и неговият екип първо разглеждат свързването на протеинови фрагменти, за които е известно, че епигенетично заглушават гените към протеин на ДНК свързващ домейн, програмиран да свързва специфично Pcsk9. След тестване на възможностите за насочване на няколко различни ДНК свързващи домена, екипът се спира на протеина "цинков пръст" – малък протеин с форма на къдрава фигура, който се представя най-добре по отношение на трафика и заглушаването на гена Pcsk9

Структура на протеина Pcsk9. Кредит: Wikimedia Commons

Когато учените тестват конструкциите с цинкови пръсти върху чернодробни клетки в лабораторен съд, те откриват, че 80% от експресията на ген Pcsk9  е заглушена. Те също така установяват, че нивата на експресия на осем други гена също са се променили, макар и не толкова драстично, колкото това на Pcsk9. Според Ломбардо тези нецелеви ефекти могат да варират.

"Наистина зависи от домейна на свързване на ДНК и колко специфичен е домейнът за гена", коментира Ломбардо. 

За да видят дали конструкциите с цинков пръст ще работят при животни, учените са използвали наночастици, за да доставят транскрипционните репресори в черния дроб на мишки. Те откриват, че конструкциите бързо и ефективно заглушават Pcsk9, което води до приблизително 35% намаление на лошия холестерол в сравнение с мишки, които са получили фалшива инжекция, съдържаща само буфера. 

След като учените отрязват черния дроб на мишките, за да стимулират клетъчното делене и регенерацията на черния дроб, заглушаването на Pcsk9 продължава. Ломбардо смята тези резултати за успокояващи.

"Това показва, че епигенетичните модификации се наследяват и предават по време на клетъчната пролиферация", обяснява Ломбардо. 

Екипът проследява мишките почти година след първоначалното доставяне на конструкцията и установява, че експресията на Pcsk9 остава снижена, изравнявайки се на около 40% от тази на мишки, които са получили фиктивна инжекция.

"Това отваря възможността наистина да се доставят тези генетични редактори и да има дълготраен ефект", коментира Пилар Бланкафорт (Pilar Blancafort), генетик от Университета на Западна Австралия, която не е свързана с работата.

Тя също се интересува дали тези конструкции за заглушаване могат да бъдат приложени към други органи извън черния дроб или за лечение на рак. 

След това Ломбардо иска да прокара тези конструкции с цинкови пръсти към клинични изпитвания и да изследва приложенията им при други заболявания. Той отбеляза, че екипът на биотехнологичната компания, основана от него, Chroma Medicine, е генерирал обещаващи данни за епигенетично заглушаване на Pcsk9  при нечовекоподобни примати. 

"Това показва, че наблюдаваното при мишки може да се пренесе към по-големи животински модели", посочва Ломбардо. "Чрез Chroma и други компании ние наистина се надяваме, че в крайна сметка ще получим терапия за пациентите."

Справка:

  1. Allis CD, Jenuwein T. The molecular hallmarks of epigenetic control. Nat Rev Genet. 2016;17(8):487-500.
  2. Cappelluti MA, et al. Durable and efficient gene silencing in vivo by hit-and-run epigenome editing. Nature. 2024;627:416-423.
  3. Pokhrel B, et al. PCSK9 Inhibitors. In: StatPearls. StatPearls Publishing; 2024. Accessed March 22, 2024.

Източник: An Epigenetic Strategy to Control Bad Cholesterol, Maggie Chen, The Scientist

Най-важното
Всички новини
За писането на коментар е необходима регистрация.
Моля, регистрирайте се от TУК!
Ако вече имате регистрация, натиснете ТУК!

Няма коментари към тази новина !