Локдаун за последно или до безкрай?

Което ни води към следващата стряскаща графика, от препринт от преди няколко месеца, изследващ молекулярната еволюция на 229Е¹⁶ (един от обикновените коронавируси). В панел А) виждаме филогенетичното дърво на секвенциите на S протеина от различни 229Е вируси, изолирани между 1982 и 2016 г. (цифрите в края на обозначението на всеки един вирус показват годината на изолация):

_____________________

16_{Rachel Eguia, Katharine H. D. Crawford, Terry Stevens-Ayers, Laurel Kelnhofer-Millevolte, Alexander L. Greninger, Janet A. Englund, Michael J. Boeckh, Jesse D. Bloom. 2020. A human coronavirus evolves antigenically to escape antibody immunity. bioRxiv 2020.12.17.423313}

Важното в случая е това, че това филогенетично дърво има форма на "стълба", а не на дърво с много равномерни разклонения. Това е индикация за силен селективен натиск към еволюция в определена насока - нови варианти се появяват, бързо стават доминантни докато старите изчезват, след това те самите биват заменени от по-нови. Като еволюцията е много бърза особено в RBD домейна, който е частта на вируса, към която са насочени всички ваксини в момента. А следва да се отбележи, че всички ваксини са насочени към RBD, едновременно понеже RBD генерира най-активните неутрализационни антитела (повечето части на S протеина са покрити с множество гликозилации и не са имуногенни) и понеже опитът от разработването на предишни ваксини kbM SARS-1 и MERS, насочени към други части от вируса или към целия вирус, показа, че те често водят до по-тежко протичане на заболяването, а не до защита от него^{17,18,19,20,21,22,23} Т.е. съмнително е дали има много други опции за разработване на алтернативни ваксини.

Но какво виждаме в панел В) на тази фигура? Между 1982 и 2016 17% от аминокиселините в RBD домейна на 229Е са били променени. А по-късно в същия препринт се измерва неутрализационната активност на серуми от по-ранни години спрямо 229Е вируси от по-късни години, и както може и да се очаква, тя е силно редуцирана.

С други думи, пространството от функционални RBD секвенции е много голямо и вирусът може да го изследва на воля дълго време, избягвайки вече генерираните антитела, и това е нормална част от еволюцията на коронавирусите, ако при тях да е също така нещо нормално да се наблюдават и хомоложни реинфекции (т.е. с антигенно идентичен щам) - периодът, в който популацията има достатъчно неутрализиращи антитела към съществуващите варианти, е достатъчен да окаже такъв селективен натиск.

Тук има една уговорка - 229Е не ползва АСЕ2 като рецептор, а друг протеин (аминопептидаза N; AP-N), така че принципно е възможно в този случай да има много пo-малко ограничения върху RBD секвенцията. Но тази хипотеза бива моментално разбита на пух и прах от факта, че рецепторът на един от други обикновени коронавируси - NL63 - е АСЕ2, и между RBD на NL63 и RBD на SARS-COV-2 има много малко хомология на ниво секвенция. Т.е. отново, пространството от функционални АСЕ2 RBD секвенции е огромно и вирусът едва ли скоро ще изчерпа опциите си за еволюция на нови варианти, все по-резистентни към изградените вече, било чрез заболяване, било чрез ваксинация, антитела.

Друга сламка, за която много хора се хващат в мoмента, е че еволюцията на вируса ще бъде в посока по-мека форма, подобна на тази на обикновените настинки. Такова мислене показва неразбиране както на еволюционната логика, управляваща траекторията на вирусната еволюция, така и на патогенните механизми, играещи основна роля при COVID. Реалността е, че няма никакви причини да се мисли, че вирусът ще еволюира в по-малко вирулентна насока, по-скоро е обратното.

Естественият отбор селектира вируси, които се предават пo-ефективно. Ако повишената смъртност няма ефект върху предаването им, например в случаи на дълъг пресимптоматичен инкубационен период и асимптоматично предаване (а случаят със SARS-COV-2 е точно такъв), вирусът може да еволюира и към пo-смъртоносни форми, стига характеристиките, придобити от него да осигуряват по-ефективно заразяване.

И наистина, в последните месеци еволюцията на SARS-COV-2 върви именно в такава посока, като интересното от абстрактна научна гледна точка и много плашещо от практическа такава е, че еволюията на следните три характеристики до момента се осъществява едновременно, често от едни и същи мутации²⁴:

1. Повишена заразност
2. Повишена вирулентност
3. Резистентност към съществуващи антитела.

Докога този режим на еволюция ще продължи не е ясно, възможно е от един момент нататък еволюцията на резистентност да е доминиращия фактор, но както ще стане ясно, има много потенциал за усложняване на проблема, преди да се стигне до тази точка. Спрямо предишния SARS-COV-1 виpyc, SARS-COV-2 се характеризира с:

1. ≥ 5 х понижена смъртност
2. Силно повишена заразност
3. Асимптоматично и пресимптоматично предаване

Това е парадоксална комбинация от характеристики, тъй като молекулярните механизми, осигуряващи по-високата заразност би следвало да се очаква да доведат до по-висока смъртност, не до по-ниска такава. За отговора на тази загадка пo-подробно малко по-долу, сега ще се фокусираме върху тези механизми.

_____________________

17_{Agrawal AS, Tao X, Algaissi A, Garron T, Narayanan K, Peng BH, Couch RB, Tseng CT. 2016. Immunization with inactivated Middle East Respiratory Syndrome coronavirus vaccine leads to lung immunopathology on challenge with live virus. Hum Vaccin Immunother 12(9):23516} 

18_{Weingartl H, Czub M, Czub S, Neufeld J, Marszal P, Gren J, Smith G, Jones S, Proulx R, Deschambault Y, Grudeski E, Andonov A, He R, Li Y, Copps J, Grolla A, Dick D, Berry J, Ganske S, Manning L, Cao J. 2004. Immunization with modied vaccinia virus Ankara-based recombinant vaccine against severe acute respiratory syndrome is associated with enhanced hepatitis in ferrets. J Virol 78(22):126726.}

19_{Czub M, Weingartl H, Czub S, He R, Cao J. 2005. Evaluation of modied vaccinia virus Ankara based recombinant SARS vaccine in ferrets. Vaccine 23(1718):22739}

20_{Tseng CT, Sbrana E, Iwata-Yoshikawa N, Newman PC, Garron T, Atmar RL, Peters CJ, Couch RB. 2012. Immunization with SARS coronavirus vaccines leads to pulmonary immunopathology on challenge with the SARS virus. PLoS One 7(4):e35421.}

21_{Bolles M, Deming D, Long K, Agnihothram S, Whitmore A, Ferris M, Funkhouser W, Gralinski L, Totura A, Heise M, Baric RS. 2011. A double-inactivated severe acute respiratory syndrome coronavirus vaccine provides incomplete protection in mice and induces increased eosinophilic proinammatory pulmonary response upon challenge. J Virol 85(23):12201-15.}

22_{Wang SF, Tseng SP, Yen CH, Yang JY, Tsao CH, Shen CW, Chen KH, Liu FT, Liu WT, Chen YM, Huang JC. 2014. Antibody-dependent SARS coronavirus infection is mediated by antibodies against spike proteins. Biochem Biophys Res Commun 451(2):208-14.}

23_{Liu L, Wei Q, Lin Q, Fang J, Wang H, Kwok H, Tang H, Nishiura K, Peng J, Tan Z, Wu T, Cheung KW, Chan KH, Alvarez X, Qin C, Lackner A, Perlman S, Yuen KY, Chen Z. 2019. Anti-spike IgG causes severe acute lung injury by skewing macrophage responses during acute SARS-CoV infection. JCI Insight 4(4):e123158}

24_{Darren P Martin, Steven Weaver, Houryiah Tegally, Emmanuel James San, Stephen D Shank, Eduan Wilkinson, Jennifer Giandhari, Sureshnee Naidoo, Yeshnee Pillay, Lavanya Singh, Richard J Lessells, NGS-SA, COVID-19 Genomics UK (COG-UK), Ravindra K Gupta, Joel O Wertheim, Anton Nekturenko, Ben Murrell, Gordon W Harkins, Philippe Lemey, Oscar A MacLean, David L Robertson, Tulio de Oliveira, Sergei L Kosakovsky Pond. 2021. The emergence and ongoing convergent evolution of the N501Y lineages coincides with a major global shift in the SARS-CoV-2 selective landscape. medRxiv 2021.02.23.2125226}

Още по темата

12/03/2020

Животът

Коронавирус: Единственият начин е да се изолираме днес