S протеинът на SARS-CoV-2 има около 10 х по-висок афинитет към АСЕ2 рецептора от SARS-CoV-1 и това е едната от двете основни причини за по-високата му заразност. Това означава по-здраво свързване с рецептора и съответно, поне на теория, по-малка минимална инфективна доза вирусни частици.

Втората причина е присъствието на т.нар furin cleavage site, кратка секвенция от аминокиселини, която се разпознава от човешките протеазни ензими, и тази реакция спомага за навлизането на вируса в клетките.

Тъй като въпросният furin cleavage site изглежда е от жизненоважно значение за ефективното заразяване и разпространение на вируса²⁵, не можем да се надяваме по никакъв начин той да го загуби в бъдеще, което означава и че едва ли ще има съществена загуба на вирулентност.

А ако повишеният афинитет към рецептора означава пo-висока заразност, то би следвало мутации, които повишават този афинитет още повече да се появят и да бъдат селектирани. Точно това се наблюдава последните месеци^{26 27, 28} . Британският вариант В.1.1.7 се характеризира с N50Y1 мутацията, която повишава афинитета към АСЕ2 два до три пъти.

Повишеният афинитет към рецептора обаче би следвало да се очаква да води и до повишена вирулентност, тъй като това означава повече клетки да бъдат инфектирани във всеки един отделен индивид и това да става по-бързо. И наистина, В.1.1.7 е по последни оценки не само по-заразен, но и около 60% по-смъртоносен от първоначалната версия на вируса^29,30,31.

Още в началото на пандемията, в очакване на такива развития, редица лаборатории започнаха експерименти, използвайки различни методи на ин витро евoлюция, за да идентифицират мутациите във вируса, които е най-вероятно да се появат в резултат на селекция към по-ефективно предаване, по-висок афинитет към рецептора или резистентност към съществуващите антитела^32,33,34,35.

Плашещият резултат от тези изследвания е, че няколко мутации едновременно повишават афинитета към рецептора и водят до резистентност към съществуващите антитела. Комбинацията от N501Y + Е484К води до >10 х по-силно свързване с АСЕ2 и до висока степен на загуба на неутрализационна активност. Мутации в други позиции (примерно К417) редуцират афинитета, но пък водят до много по-висока степен на резистентност към антителата, и могат да бъдат селектирани, ако са компенсирани от например комбинацията от N501Y + Е484К. 

______________________

25_{Homann M, Kleine-Weber H, Pohlmann S. 2020. A Multibasic Cleavage Site in the Spike Protein of SARS-CoV-2 Is Essential for Infection of Human Lung Cells. Mol Cell 78(4):779784.e}

26_{Charlie Laeber, Kelly de Koning, Roland Kanaar, Joyce HG Lebbink. 2021. Experimental evidence for enhanced receptor binding by rapidly spreading SARS-CoV-2 variants. bioRxiv 2021.02.22.432357}

27_{Muthukumar Ramanathan, Ian D. Ferguson, Weili Miao, Paul A. Khavari. 2021. SARS-CoV-2 B.1.1.7 and B.1.351 Spike variants bind human ACE2 with increased anity. bioRxiv 2021.02.22.432359}

28_{Fang Tian, Bei Tong, Liang Sun, Shengchao Shi, Bin Zheng, Zibin Wang, Xianchi Dong, Peng Zheng. 2021. Mutation N501Y in RBD of Spike Protein Strengthens the Interaction between COVID-19 and its Receptor ACE2. bioRxiv 2021.02.14.431117}

29_{Davies NG, Jarvis CI; CMMID COVID-19 Working Group, Edmunds WJ, Jewell NP, Diaz-Ordaz K, Keogh RH. 2021. Increased mortality in community-tested cases of SARS-CoV-2 lineage B.1.1.7. Nature doi: 10.1038/s41586-021-03426-1.}

30_{Daniel J Grint, Kevin Wing, Elizabeth Williamson, Helen I McDonald, Krishnan Bhaskaran, David Evans, Stephen JW Evans, Alex J Walker, George Hickman, Emily Nightingale, Anna Schultze, Christopher T Rentsch, Chris Bates, Jonathan Cockburn, Helen J Curtis, Caroline E Morton, Sebastian Bacon, Simon Davy, Angel YS Wong, Amir Mehrkar, Laurie Tomlinson, Ian J Douglas, Rohini Mathur, Paula Blomquist, Brian MacKenna, Peter Ingelsby, Richard Croker, John Parry, Frank Hester, Sam Harper, Nicholas J DeVito, Will Hulme, John Tazare, Ben Goldacre, Liam Smeeth, Rosalind M Eggo. 2021. Case fatality risk of the SARS-CoV-2 variant of concern B.1.1.7 in England. medRxiv 2021.03.04.21252528}

31_{Robert Challen, Ellen Brooks-Pollock, Jonathan M Read, Louise Dyson, Krasimira Tsaneva-Atanasova, Leon Danon. 2021. Increased hazard of mortality in cases compatible with SARS-CoV-2 variant of concern 202012/1 - a matched cohort study. medRxiv 2021.02.09.21250937}

32_{Tyler N. Starr, Allison J. Greaney, Adam S. Dingens, Jesse D. Bloom. 2021. Complete map of SARS-CoV-2 RBD mutations that escape the monoclonal antibody LY-CoV555 and its cocktail with LY-CoV016. bioRxiv 2021.02.17.431683}

33<sub>Allison J. Greaney, Andrea N. Loes, Katharine H.D. Crawford, Tyler N. Starr, Keara D. Malone, Helen Y. Chu, Jesse D. Bloom.
2020. Comprehensive mapping of mutations to the SARS-CoV-2 receptor-binding domain that aect recognition by polyclonal human serum antibodies. bioRxiv 2020.12.31.425021</sub>

34_{Tyler N. Starr, Allison J. Greaney, Amin Addetia, William W. Hannon, Manish C. Choudhary, Adam S. Dingens, Jonathan Z. Li, Jesse D. Bloom. 2020. Prospective mapping of viral mutations that escape antibodies used to treat COVID-19. bioRxiv 2020.11.30.405472}

35_{Allison J. Greaney, Tyler N. Starr, Pavlo Gilchuk, Seth J. Zost, Elad Binshtein, Andrea N. Loes, Sarah K. Hilton, John Huddleston, Rachel Eguia, Katharine H.D. Crawford, Adam S. Dingens, Rachel S. Nargi, Rachel E. Sutton, Naveenchandra Suryadevara, Paul W. Rothlauf, Zhuoming Liu, Sean P.J. Whelan, Robert H. Carnahan, James E. Crowe Jr., Jesse D. Bloom. 2020. Complete mapping of mutations to the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain that escape antibody recognition. bioRxiv 2020.09.10.292078}

Още по темата

12/03/2020

Животът

Коронавирус: Единственият начин е да се изолираме днес