Локдаун за последно или до безкрай?

Събитията от реалния живот следват точно този ход.

Ключовите мутации на южноафриканският щам В.1.351 са N501Y + Е484К + K417N. И смъртността в Южна Африка по време на доминираната от него втора вълна там беше значително повишена спрямо първата вълна³⁶.

Р.1, появил се първо в Манаус в Бразилия, се характеризира с комбинацията от N501Y + К417Т + Е484К, и също показва едновременно пo-висока заразност и резистеност към изградените вече антитела³⁷.

Мутацията Е484К се появява в десетки, независимо еволюирали един от друг, варианти на вируса - N501 + Е484К в В.1.526 от Ню Йорк^38,39, N501Y + Е484К + Р681Н в Ph-B.1.1.28 от Филипините⁴⁰, Е484К + F888L в В.1.525 от Нигерия, Е484К + L249S в Колумбия⁴¹, и много други^42,43,44. Като защото в много държави по света не се секвенира не просто достатъчно, ами и въобще, разнообразието от варианти в момента е със сигурност много по-голямо от известното.

Интересно е защо има такава разлика между бразилският Р.1 и южноафриканският В.1.351 при положение, че и двата щама съдържат N501Y + Е484К + мутация в К417. В.1.351 е значително пo-резистентен към антителата от Р.1, докато Р.1 е може би по-заразен. Разбира се, има и други мутации в тези щамове, които се различават, но и мутацията на К417 не е една и съща - изглежда K417N създава ново място за гликозилация45. Това не е показано все още за К417Т (принципно е възможно и за К417Т, и може и да не е случайно, че мутацията в Р.1 е К417Т, а не нещо друго - има два типа гликозилации в клетките, "N-linked" върху аспаргинът N и O-lіnked върху серини и треонини, S и Т- но може би аминокиселинният мотив в Р.1 не е оптимален в момента). Да припомним, че гликозилацията е често използвана стратегия от вирусите за "скриване" от имуната система, тъй като собствените ни клетки са гъсто покрити с гликозилирани протеини, съответно гликозилациите по вируса не са имуногенни.

Ин витро експериментите обаче показват, че има директен потенциал за много по-неприятни от наша гледна точка мутации - мутацията Q498R в контекста на N501Y + Е484К води до повишаване на афинитета към АСЕ2 още ~50х, т.е. ~600х спрямо оригиналния щам и ~6000x спрямо SARS-1, и освен това осигурява много по-пълна резистетност към съществуващите антитела.

Тази комбинация все още не се е появила в реалния живот, но вероятно това е просто въпрос на време, и то не на много време като се има предвид, че в момента светът е заложил на стратегия на ваксинация с бясна скорост, без да се положат сериозни усилия за редукция на разпространението на вируса, което означава прилагане на жесток селективен натиск в посока еволюция на такива варианти в условия на даване на вируса на огромен брой шансове да изтегли печелившия билет от еволюционната лотария.

Колко по-заразен и смъртоносен би бил един такъв щам можем само да гадаем.

Дотук обаче фокусът беше само върху S протеина, тъй като и ваксините са основно насочени към него.

Но S протеинът не разрешава загадката защо SARS- CoV-2 е толкова пo-малко летален от SARS-CoV-1. Отговорът на този въпрос изглежда е в аксесорните протеини на вируса, които изпълняват функции като например борбата с имунната система. Вирусът има няколко такива стратегии, една от които е да заглушава интерферонния отговор в самото начало на инфекцията, основна роля в който процес играе ORF6 протеинът. Наскоро излезе изследване⁴⁶, което показа, че ORF6 на SARS-CoV-1 e много по-ефективен в тази си роля от ORF6 на SARS-CoV-2, и вероятно именно това е една от главните причини за разликата във вирулентността. И, което е най-тревожещото, че със само две мутации ORF6 на SARS-CoV-2 може да бъде превърнат в също толкова мощен инхибитор на интерферонния отговор колкото и ORF6 на SARS-CoV-1.

Какви биха били последствията от например появата на щам с N501Y + Е484К (+K417N) + Q498R + тези мутации в ORF6?

Не знаем точния отговор, но най-добре би било да не се налага да го научим на практика.

____________________

36_{Waasila Jassat, Caroline Mudara, Lovelyn Ozougwu, Stefano Tempia, Lucille Blumberg, Mary-Ann Davies, Yogan Pillay, Terrence Carter, Rams Morewane, Milani Wolmarans, Anne von Gottberg, Jinal N. Bhiman, Sibongile Walaza, DATCOV Author Group, Cheryl Cohen. 2021. Increased mortality among individuals hospitalised with COVID-19 during the second wave in South Africa. medRxiv 2021.03.09.21253184}

37_{Nuno R. Faria, Thomas A. Mellan, Charles Whittaker, Ingra M. Claro, Darlan da S. Candido, Swapnil Mishra, Myuki A. E. Crispim, Flavia C. Sales, Iwona Hawryluk, John T. McCrone, Ruben J. G. Hulswit, Lucas A. M. Franco, Mariana S. Ramundo, Jaqueline G. de Jesus, Pamela S. Andrade, Thais M. Coletti, Giulia M. Ferreira, Camila A. M. Silva, Erika R. Manuli, Rafael H. M. Pereira, Pedro S. Peixoto, Moritz U. Kraemer, Nelson Gaburo Jr., Cecilia da C. Camilo, Henrique Hoeltgebaum, William M. Souza, Esmenia C. Rocha, Leandro M. de Souza, Mariana C. de Pinho, Leonardo J. T Araujo, Frederico S. V. Malta, Aline B. de Lima, Joice do P. Silva, Danielle A. G. Zauli, Alessandro C. de S. Ferreira, Ricardo P Schnekenberg, Daniel J. Laydon, Patrick G. T. Walker, Hannah M. Schluter, Ana L. P. dos Santos, Maria S. Vidal, Valentina S. Del Caro, Rosinaldo M. F. Filho, Helem M. dos Santos, Renato S. Aguiar, Jose L. P. Modena, Bruce Nelson, James A. Hay, Melodie Monod, Xenia Miscouridou, Helen Coupland, Raphael Sonabend, Michaela Vollmer, Axel Gandy, Marc A. Suchard, Thomas A. Bowden, Sergei L. K. Pond, Chieh-Hsi Wu, Oliver Ratmann, Neil M. Ferguson, Christopher Dye, Nick J. Loman, Philippe Lemey, Andrew Rambaut, Nelson A. Fraiji, Maria do P. S. S. Carvalho, Oliver G. Pybus, Seth Flaxman, Samir Bhatt, Ester C. Sabino. 2021. Genomics and epidemiology of a novel SARS-CoV-2 lineage in Manaus, Brazil. medRxiv 2021.02.26.21252554}

38_{Medini K. Annavajhala, Hiroshi Mohri, Jason E. Zucker, Zizhang Sheng, Pengfei Wang, Angela Gomez-Simmonds, David D. Ho, Anne- Catrin Uhlemann. 2021. A Novel SARS-CoV-2 Variant of Concern, B.1.526, Identied in New York. medRxiv 2021.02.23.21252259}

39_{Anthony P. West Jr., Christopher O. Barnes, Zhi Yang, Pamela J. Bjorkman. 2021. SARS-CoV-2 lineage B.1.526 emerging in the New York region detected by software utility created to query the spike mutational landscape. bioRxiv 2021.02.14.431043}

40_{Neil Andrew D. Bascos, Denise Mirano-Bascos, Cynthia P. Saloma. 2021. Structural Analysis of Spike Protein Mutations in an Emergent SARS-CoV-2 Variant from the Philippines. bioRxiv 2021.03.06.434059}

41_{Katherine Laiton-Donato, Jose A. Usme-Ciro, Carlos Franco-Munoz, Diego A. Alvarez-D iaz, Hector Alejandro Ruiz-Moreno, Jhonnatan Reales-Gonzalez, Diego Andres Prada, Sheryll Corchuelo, Maria T. Herrera-Sepulveda, Julian Naizaque, Gerardo Santamaria, Magdalena Wiesner, Diana Marcela Walteros, Martha Lucia Ospina Martinez, Marcela Mercado-Reyes. 2021. Novel highly divergent SARS-CoV-2 lineage with the Spike substitutions L249S and E484K. medRxiv 2021.03.12.21253000}

42_{Paola Cristina Resende, Tiago Graf, Anna Carolina Dias Paixao, Luciana Appolinario, Renata Serrano Lopes, Ana Carolina da Fonseca Mendonca, Alice Sampaio Barreto da Rocha, Fernando Couto Motta, Lidio Goncalves Lima Neto, Ricardo Khouri, Camila Indiani de Oliveira, Pedro Santos-Muccillo, Joao Felipe Bezerra, Dalane Loudal Florentino Teixeira, Irina Riediger, Maria do Carmo Debur, Rodrigo Ribeiro- Rodrigues, Anderson Brandao Leite, Cliomar Alves do Santos, Tatiana Schaer Gregianini, Sandra Bianchini Fernandes, Andre Felipe Leal Bernardes, Andrea Cony Cavalcanti, Fabio Miyajima, Claudio Sachhi, Tirza Mattos, Cristiano Fernandes da Costa, Edson Delatorre, Gabriel L Wallau, Felipe G Naveca, Gonzalo Bello, Marilda Mendonca Siqueira. 2021. A potential SARS-CoV-2 variant of interest (VOI) harboring mutation E484K in the Spike protein was identied within lineage B.1.1.33 circulating in Brazil. bioRxiv 2021.03.12.434969}

43_{Emil Lesho, Brendan Corey, Francois Lebreton, Ana Ong, Brett Swierczewski, Jason Bennett, Edward Walsh, Patrick McGann. 2021. Emergence of the E484K Mutation in SARS-CoV-2 Lineage B.1.1.220 in Upstate New York. medRxiv 2021.03.11.21253231}

44_{Daniel Lule Bugembe, My V.T. Phan, Isaac Ssewanyana, Patrick Semanda, Hellen Nansumba, Beatrice Dhaala, Susan Nabadda, Aine O'Toole, Andrew Rambaut, Pontiano Kaleebu, Matthew Cotten. 2021. A SARS-CoV-2 lineage A variant (A.23.1) with altered spike has emerged and is dominating the current Uganda epidemic. medRxiv 2021.02.08.21251393}

45_{Keity Souza Santos, Jamille Ramos Oliveira, Rafael Rahal G. Machado, Helen Andrade Arcuri, Jhosiene Yukari Magawa, Isabela Pazotti Daher, Alysson Henrique Urbanski, Gabriela Justamante Handel Schmitz, Roberto Carlos Vieira Silva Junior, Edison Luiz Durigon, Silvia Beatriz Boscardin, Daniela Santoro Rosa, Deborah Schechtman, Helder I Nakaya, Edecio Cunha-Neto, Gabriele Gadermaier, Veronica Coelho, Jorge Kalil. 2021. Immunodominant B cell epitope in SARS-CoV-2 RBD comprises a B.1.351 and P.1 mutation hotspot: implications for viral spread and antibody escape. medRxiv 2021.03.11.21253399}

46_{Schroeder S, Pott F, Niemeyer D, Veith T, Richter A, Muth D, Gonet C, Muller MA, Drosten C. 2021. Interferon antagonism by
SARS-CoV-2: a functional study using reverse genetics. The Lancet Microbe https://doi.org/10.1016/S2666-5247(21)00027-6}

Още по темата

12/03/2020

Животът

Коронавирус: Единственият начин е да се изолираме днес